---

Преждевременное половое созревание (ППС) — нарушение развития девочки, проявляющееся одним или всеми признаками половой зрелости в возрасте, который на 2,5 и более стандартных отклонения ниже среднего возраста их появления в популяции здоровых детей либо появление вторичных половых признаков у девочек до 7 лет.
СИНОНИМЫ
Преждевременное половое развитие.
КОД ПО МКБ10
E30.1 Преждевременное половое созревание (преждевременная менструация).
E30.8 Другие нарушения полового созревания (преждевременное телархе).
E30.9 Нарушение полового созревания неуточнённое.
E22 Гиперфункция гипофиза.
E22.8 Другие состояния гиперфункции гипофиза (преждевременная половая зрелость центрального происхождения.
E22.9 Гиперфункция гипофиза неуточнённая.
E25 Адреногенитальные расстройства (женский адреналовый ложный гермафродитизм, женская гетеросексуальная
преждевременная ложная половая зрелость).
E25.0 Врождённые адреногенитальные нарушения, связанные с дефицитом ферментов (ВГКН, дефицит 21-гидроксилазы,
врождённая гиперплазия надпочечников, вызывающая потерю соли).
E25.8 Другие адреногенитальные нарушения.
E25.9 Адреногенитальное нарушение неуточнённое (адреногенитальный синдром БДУ).
Q78.1 Полиостозная фиброзная дисплазия [Синдром Олбрайта (–МакКьюна) (–Штернберга)].
Q87.1 Синдромы врождённых аномалий, проявляющихся преимущественно карликовостью (синдром Прадера–Вилли и синдром Рассела–Сильвера).
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
ППС встречают у 0,5% девочек в популяции. Среди всей гинекологической патологии детского возраста ППС составляет 2,5–3,0%. Синдром Олбрайта–МакКьюна–Штернберга встречают у 5%, преждевременное изолированное телархе у 1% девочек в возрасте до 3 лет. Распространённость ВГКН при дефиците 21-гидроксилазы составляет 0,3% в популяции детей в возрасте до 8 лет.
ПРОФИЛАКТИКА
●Ранняя диагностика врождённого дефицита ферментов стероидогенеза надпочечников, генетическое консультирование и уточнение наличия мутаций в генах CYP21, CYP17 с учётом данных семейного анамнеза.
●Динамическое наблюдение за недоношенными девочками и за девочками в течение первых 4 лет жизни у детского гинеколога.
●Контроль массы тела у детей, склонных к ожирению, особенно в семьях с отягощённым анамнезом (сахарный диабет, метаболический синдром).
СКРИНИНГ
Включение в группы высокого риска ППС детей с пигментными пятнами кофейного цвета, обнаруживаемыми при рождении (синдром Олбрайта–МакКьюна–Штернберга) и детей из семей с ВГКН. Скрининг на врождённый гипотиреоз проводят в родильном доме в 1е сутки после рождения ребёнка.
КЛАССИФИКАЦИЯ
В настоящее время не существует официально принятой классификации ППС. Однако с учётом особенностей патогенеза и гетерогенностью заболевания выделяют гонадотропинзависисмое (центральное или истинное) и гонадотропиннезависимое (периферическое или ложное) ППС. Гонадотропинзависимое ППС всегда бывает полным, так как проявляется всеми признаками половой зрелости и ускоренным закрытием зон роста у девочек младше 8 лет при сохранении физиологической скорости созревания других органов и систем. Больные с гонадотропиннезависимым ППС в соответствии с причиной заболевания имеют изосексуальные или гетеросексуальные проявления.
Гонадотропинзависимое (истинное) ППС
Полное первичное ППС:
●на фоне гиперфункции гипофиза, в том числе ППС центрального происхождения;
●на фоне доброкачественного новообразования головного мозга;
●на фоне доброкачественного новообразования гипофиза;
●на фоне синдрома Рассела–Сильвера;
●неуточнённого генеза (идиопатическое).
Гонадотропиннезависимое (ложное) ППС
Изосексуальное:
●преждевременное телархе;
●преждевременное пубархе идиопатическое;
●преждевременное телархе с преждевременной менструацией:
—при врождённом нелеченом гипотиреозе (синдром Ван Вика–Громбаха);
—при синдроме Олбрайта–МакКьюна–Штернберга;
—на фоне доброкачественного или злокачественного новообразования или фолликулярной кисты яичника, секретирующей
эстрогены;
●полное вторичное ППС.
Гетеросексуальное:
●преждевременное пубархе:
—на фоне нелеченых врождённых адреногенитальных нарушений, связанных с дефицитом ферментов (ВГКН, дефицит 21-
гидроксилазы), или неуточнённое;
—на фоне других адреногенитальных нарушений (идиопатических);
—на фоне ДОЯ или злокачественного новообразования яичника или надпочечника, секретирующего андрогены;
●полное вторичное ППС.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Гонадотропинзависимое ППС может быть вызвано семейной предрасположенностью (идиопатический вариант), опухолями или другими патологическими процессами в гипоталамогипофизарной области (церебральный вариант). Редкой причиной гонадотропинзависимого ППС признают наследственно обусловленный синдром Рассела–Сильвера, сопровождающийся умеренно избыточной продукцией гонадотропинов с раннего детства. Истинная, или центральная, форма формируется вследствие преждевременной активации «гипоталамо–гипофизарно–яичниковой» оси в результате различных органических или функциональных нарушений ЦНС — гонадотропинзависимое ППС. Тригерным механизмом, активизирующим гонадотропную функцию у детей с преждевременным и нормальным половым развитием, служит увеличение пульсовой секреции ЛГ рилизингфактора. Этот процесс может осуществляться либо за счёт включения активирующих механизмов, либо за счёт угнетения тормозных влияний на пульсовую активность синтеза ЛГ рилизингфактора. Ложное (периферическое) ППС обусловлено гиперсекрецией половых гормонов гормонсекретирующими опухолями гонад и надпочечников и не зависит от секреции гонадотропинов. Преждевременное пубархе может быть обусловлено избыточной секрецией адреналовых андрогенов при неклассической форме ВГКН, андрогенпродуцирующими опухолями яичников (арренобластома, липидоклеточная опухоль, гонадобластома, дисгерминома, тератома, хориокарцинома) или надпочечников (аденома, андробластома). Преждевременное телархе и менархе (встречают крайне редко) может возникнуть на фоне персистирующих фолликулярных кист, гранулёзоклеточных опухолей яичников, врождённого и/или нелеченого гипотиреоза (синдром Ван Вика–Громбаха), опухолей, продуцирующих эстрогены, хорионический и другие гонадотропины, а также при экзогенном введении эстрогенов и эстрогеноподобных соединений в виде лекарственных форм или с пищевыми продуктами. Гонадотропиннезависимое изосексуальное ППС возникает при синдроме Олбрайта–МакКьюна–Штернберга, когдапреждевременное телархе и менархе развиваются в результате врождённой мутации гена рецепторного белка (GSaпротеина). Это обусловливает неуправляемую активацию синтеза эстрогенов без повышения содержания гонадотропина.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Проявления ППС сходны с изменениями, обычно наблюдающимися в период полового созревания (увеличение молочных желёз, феминизация фигуры, появление полового оволосения).
Полные гонадотропинзависимые формы ППС.
●Ускорение линейного роста и дифференцировки скелета (опережение костного возраста более чем на 2 года) либо закрытие зон роста у девочек младше 8 лет при сохранении физиологической скорости созревания других органов и систем. У детей отмечают особенности психического статуса — насильственный смех при гипоталамических гамартомах, расторможенное поведение.
●У всех детей с ППС на фоне церебральной органической патологии, как правило, имеются нарушения неврологического статуса — общемозговые (головные боли, рвота, сонливость, судороги) и очаговые (снижение зрения, нистагм).
●При гипоталамических гамартомах у 70% детей клинические проявления ППС обнаруживают в первые 3 года жизни. Для пациенток с полными формами гонадотропиннезависимого ППС (периферического генеза) характерна извращённая последовательность появления признаков полового созревания. Парциальные формы ППС.
●Преждевременное изолированное пубархе отмечают у девочек с аномальным строением наружных половых органов (гетеросексуальный тип). Для большинства таких детей характерна гиперпигментация кожных покровов. С первых месяцев жизни у этих больных отмечают существенное ускорение физического развития. Степень костной дифференцировки значительно опережает ускорение линейного роста, зоны роста могут быть близки к закрытию уже к 9–10 годам. При выраженном дефиците минералокортикоидов у детей уже в первые недели жизни до появления симптомов андрогенизации развивается гипонатриемия, гиперкалиемия, ацидоз, потеря жидкости. Дегидратация усугубляется частыми массивными рвотами. При незначительной минералокортикоидной недостаточности у ребёнка можно наблюдать лишь избыточную потребность в соли, но стресс или тяжёлое интеркуррентное заболевание могут привести к развитию криза. При преждевременном изолированном пубархе при нормальном строении наружных половых органов дополнительные клинические симптомы, как правило, отсутствуют.
●Преждевременное изолированное телархе развивается в большинстве случаев у девочек, не имеющих системных признаков эстрогенизации (ареолы молочных желёз бледнорозового цвета, железа не напряжённая, при пальпации безболезненная, слизистая оболочка влагалища бледнорозовая, складчатость её не выражена, гимен тонкий, выделения из половых путей скудные), размеры матки и яичников соответствуют возрастным нормативам.
●Синдром Олбрайта–МакКьюна–Штернберга характеризуется волнообразным течением ППС. Девочки с этим синдромом в 85% случаев страдают множественной фиброзной остеодисплазией и имеют «географические» пятна кофейного цвета разной степени выраженности на кожных покровах, что служит основным клиническим маркёром заболевания. Овариальные кисты диагностируют у 100% девочек с синдромом Олбрайта–МакКьюна–Штернберга. У девочек с ППС на его фоне можно выявить разнообразную эндокринную патологию (узловой зоб, в 7% случаев узелковую гиперплазию коры надпочечников, в таком же числе случаев соматотропин и пролактинсекретирующие аденомы гипофиза).
ДИАГНОСТИКА
АНАМНЕЗ
Обращают внимание на течение беременности и родов у матери. Указания на тяжёлую родовую травму, перенесённую инфекцию во внутриутробном периоде (ЦМВИ и герпесвирусная инфекция, токсоплазмоз, сифилис, туберкулёз, саркоидоз), психические нарушения могут указывать на центральный генез заболевания. Раннее (до 3 лет) появление вторичных половых признаков и быстрое их прогрессирование позволяет предположить наличие гамартомы. В семейном анамнезе у детей с идиопатическим ППС имеются указания на раннее или ППС у родственников. Наличие в семье братьев с ППС или сестёр с клиническими проявлениями вирилизации, а также указаний на маскулинизацию наружных половых органов с периода новорождённости позволяет предположить ВГКН. Эпизоды срыгиваний и подъёмы АД могут указывать на сольтеряющий вариант заболевания. Для синдрома Ван Вика–Громбаха характерны указания на позднее появление и замедленную смену зубов. Ранние симптомы заболевания неспецифичны: ребёнок плохо ест, редко плачет, в периоде новорождённости у него дольше сохраняется желтуха, отмечают мышечную гипотонию, макроглоссию, пупочную грыжу, запоры, сонливость.
ФИЗИКАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
Оценивают степень полового и физического развития в сопоставлении с возрастными нормативами по Таннеру. Обращают внимание на патогномоничные симптомы, характерные для врождённых генетических синдромов: пигментные кофейные пятна, остеодисплазии (синдром Олбрайта–МакКьюна–Штернберга), треугольное лицо, выраженную асимметрию туловища и конечностей при низком росте (синдром Рассела–Сильвера), гиперстенический тип телосложения, низкий рост и признаки внутриутробной вирилизации (ВГКН). Выраженное развитие молочных желёз, гиперпигментация, набухание ареол, определяемое при осмотре, характерно для высокой эстрогенной насыщенности организма и может указывать на наличие эстрогенпродуцирующей опухоли. При полных формах ППС фигура феминизирована, при преждевременном телархе телосложение остаётся инфантильным, а молочные железы мягкими с бледной ареолой. При наличии только лобкового или аксилярного оволосения у девочек до 6–7 лет следует искать другие признаки андрогенизации: акне, увеличение мышечной массы, изменение тембра голоса. Наличие таких признаков характерно для андрогенпродуцирующей опухоли или нелеченой формы ВГКН.
ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
●Определение содержания ФСГ, ЛГ, пролактина, ТТГ, эстрадиола, тестостерона, 17-ОП, ДГЭАС, кортизола, свободных Т4 и Т3. Однократное определение содержания ЛГ и ФСГ малоинформативно в диагностике ППС.
●Проведение проб, стимулирующих и подавляющих продукцию стероидных гормонов.
—Пробу с синтетическим аналогом ГнРГ проводят в утренние часы после полноценного сна. Исходные значения ЛГ и ФСГ определяют дважды — за 15 мин и непосредственно перед введением гонадолиберина. Базальную концентрацию рассчитывают как среднеарифметическую из 2 измерений. Препарат, содержащий аналог ГнРГ для ежедневного использования (трипторелин), вводят быстро однократно внутривенно в дозе 25–50 мкг/м2 (обычно 100 мкг) с последующим забором венозной крови исходно, через 30, 45, 60 и 90 мин. Сравнивают исходную концентрацию с любыми тремя наивысшими стимулированными значениями. Максимальное повышение концентрации ЛГ определяют, как правило, через 30 мин после введения препарата, ФСГ — через 60–90 мин. Повышение содержания ЛГ и ФСГ более чем в 10 раз от исходного либо до значений, характерных для пубертатного периода, т.е. превышающих 5–10 МЕ/л, указывает на развитие полного гонадотропинзависимого ППС. Повышение концентрации ФСГ при сохранении минимальных концентраций ЛГ в ответ на пробу с трипторелином у больных с преждевременным телархе свидетельствует о низкой вероятности развития гонадотропинзависимого ППС. У детей с другими частичными формами ППС содержание ЛГ и ФСГ после пробы равно таковому у детей в возрасте до 8 лет.
—Малую пробу с глюкокортикоидами нужно проводить у девочек с преждевременным пубархе при выявлении повышенного содержания 17-ОП и/или ДГЭАС и тестостерона в венозной крови. Препараты, содержащие глюкокортикоидные гормоны (дексаметазон, преднизолон), следует принимать внутрь в течение 2 дней. Суточная доза дексаметазона должна составлять 40 мкг/кг, а преднизолона у девочек младше 5 лет — 10 мг/кг, 5–8 лет — 15 мг/кг. При выполнении пробы необходимо забрать венозную кровь утром (в 8 ч) накануне приёма препарата и наутро (в 8 ч) 3го дня (после 2го дня приёма). В норме в ответ на приём препарата происходит снижение содержания 17-ОП, ДГЭАС и тестостерона на 50% и более. Отсутствие динамики концентрации гормонов позволяет предположить наличие андрогенпродуцирующей опухоли.
—Пробу с синтетическим АКТГ короткого или пролонгированного действия (тетракозактидом) проводят при обнаружении повышенного содержания в плазме крови 17-ОП, ДГЭАС и пониженном либо нормальном содержании кортизола в целях исключения неклассической формы врождённой гипертрофии надпочечников. Пробу необходимо проводить в условиях стационара, так как возможно резкое повышение АД и развитие аллергических реакций после введения препарата. Тетракозактид вводят в дозе 0,25–1 мг подкожно или внутривенно сразу после забора венозной крови в 8–9 ч утра. При введении короткоживущего препарата пробу оценивают через 30 и 60 мин. После введения тетракозактида пролонгированного действия повторный забор венозной крови производят как минимум через 9 ч. При оценке результатов пробы следует сопоставить исходный и стимулированный уровень 17-ОП и кортизола. У больных с преждевременным пубархе можно предположить неклассическую форму гиперплазии при повышении исходных значений 17ОНпрогестерона на 20–30% или более чем на 6 стандартных отклонений от исходного уровня. Концентрация стимулированного 17-ОП, превышающая 51 нмоль/л, служит наиболее значимым маркёром неклассической формы гиперплазии. При проведении пробы с тетракозактидом пролонгированного действия можно ориентироваться на индекс дискриминации: Д=[0,052(17-ОП2)]+[0,005(К1): (17-ОП1)] – [0,018 (К2) : (17-ОП2)], где Д — индекс дискриминации, К1 и 17ОП1 — исходные концентрации кортизола и 17ОНпрогестерона, К2 и 17-ОП2 — концентрации гормонов через 9 ч после введения тетракозактида. Диагноз неклассического дефицита 21-гидроксилазы считают подтверждённым при индексе дискриминации, превышающим 0,069.
●Биохимическое исследование содержания в венозной крови натрия, калия, хлора у больных с признаками гетеросексуального ППС.
●Цитогенетическое исследование (определение кариотипа) при гетеросексуальном ППС.
●Молекулярное генетические обследование в целях выявления специфических дефектов генаактиватора ферментов стероидогенеза (21-гидроксилазы), системы HLA у девочек с гетеросексуальным ППС.
ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
●Эхографическое исследование внутренних половых органов с оценкой степени зрелости матки и яичников, молочных желёз, щитовидной железы и надпочечников.
●Рентгенография левой кисти и лучезапястного сустава с определением степени дифференцировки скелета (биологического возраста) ребёнка. Сопоставление биологического и хронологического возраста.
●Электроэнцефалографическое и эхоэнцефалографическое исследование с выявлением неспецифических изменений (появление патологического ритма, раздражение подкорковых структур, повышение судорожной готовности), наиболее часто сопровождающих ППС на фоне органических и функциональных нарушений ЦНС.
●МРТ головного мозга в Т2взвешенном режиме показана всем девочкам с развитием молочных желёз до 8 лет, появлением полового оволосения до 6 лет при концентрации эстрадиола в сыворотке крови свыше 110 пмоль/л в целях исключения гамартомы и других объёмных образований III желудочка мозга и гипофиза. МРТ забрюшинного пространства и надпочечников показано девочкам с преждевременным пубархе.
●Офтальмологическое обследование, включающее осмотр глазного дна, определение остроты и полей зрения при наличии признаков, характерных для синдрома Олбрайта–МакКьюна–Штернберга.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Гонадотропинзависимое ППС
●Идиопатический (спорадический или семейный) вариант заболевания. Половое созревание начинается в сроки, близкие к физиологическим, наблюдают ранний скачок роста и развития молочных желёз. Пубертатные значения ЛГ, ФСГ, эстрадиола либо пубертатный ответ на стимуляцию ГнРГ при отсутствии органической и функциональной патологии ЦНС.
●При органической церебральной патологии симптомы ППС, как правило, появляются позже или одновременно с развитием неврологической симптоматики. Хронологический возраст клинического дебюта заболевания колеблется от 8 мес до 6,5 лет. Раннее начало и быстрое прогрессирование вторичных половых признаков характерны для гипоталамической гамартомы. У всех больных с гонадотропинзависимым ППС наблюдают опережение костного возраста на 2 года и более и быстрое последующее закрытие зон роста. В начале полового созревания эти девочки существенноопережают ровесниц по физическому развитию. Исключение составляют девочки с гонадотропинзависимым ППС при синдроме Рассела–Сильвера, костный и календарный возраст которых совпадает. Полная форма ППС развивается у девочек с синдромом Рассела–Сильвера к 5–6 годам жизни. Гонадотропиннезависимое ППС (изосексуальное)
●Преждевременное телархе. Увеличение молочных желёз наиболее часто встречают у девочек в возрасте до 3 и старше 6 лет. Как правило, отсутствует пигментация ареолы сосков, половое оволосение и признаки эстрогенизации. Физическое развитие и размеры внутренних половых органов соответствует возрасту. Опережение созревания костной системы не превышает 1,5–2 года и в дальнейшем не прогрессирует. У девочек с изолированным преждевременным телархе в 60– 70% случаев в яичниках встречают фолликулы, иногда достигающие в диаметре 0,5–1,5 см. В гормональном статусе отклонения от нормативных для возраста показателей ЛГ, ФСГ чаще всего отсутствуют. При пробе с ГнРГ у девочек с преждевременным телархе обнаруживают повышение уровня ответа ФСГ по сравнению со здоровыми сверстницами. Ответ ЛГ носит допубертатный характер. Обычно молочные железы самостоятельно уменьшаются до нормальных размеров в течение года, но в некоторых случаях остаются увеличенными вплоть до пубертатного периода. Нестабильность гонадотропной регуляции может привести к прогрессированию полового развития у 10% пациентов.
●Преждевременное менархе — появление циклических менструальноподобных кровотечений у девочек младше 10 лет при отсутствии других вторичных половых признаков. Причины данного состояния не уточнены. Изучение анамнеза (использование гормональных препаратов, приём с пищей большого количества фитоэстрогенов) помогают в постановке диагноза. Рост и костный возраст девочек соответствуют календарному.
●Преждевременное пубархе чаще встречают у девочек в возрасте 6–8 лет. Преждевременное пубархе относят к непрогрессирующим состояниям, не сказывающимся на темпах нормального полового созревания. Костный возраст и рост почти всегда соответствуют календарному возрасту, а если и опережают его, то не более чем на 2 года. У девочек отсутствуют признаки эстрогенного влияния: железистая ткань молочных желёз, размеры внутренних половых органов соответствуют возрасту. Гормональные параметры (гонадотропин, эстрадиол) соответствуют таковым у детей препубертатного возраста, нередко концентрация ДГЭАС в сыворотке крови повышена до пубертатных значений. При обследовании детей с преждевременным пубархе обнаруживают так называемые неклассические (поздние, постнатальные, стёртые или пубертатные) формы ВГКН. Преждевременное пубархе нередко служит первым маркёром ряда метаболических нарушений, приводящих у половозрелых женщин к развитию метаболического синдрома.
●Синдром Ван Вика–Громбаха развивается у детей с декомпенсированным первичным гипотиреозом. В клинической картине заболевания нелеченых больных возникает вялость сухожильных рефлексов и снижение мышечной силы, сухость кожных покровов, брадикардия, гипотония, низкий грубый голос, задержка психомоторного развития и выраженные отклонения интеллекта вплоть до кретинизма, ожирение, микседема. Костный возраст опережает календарный на 2 года и более, отмечают преждевременное появление вторичных половых признаков. При гормональном обследовании выявляют повышение секреции пролактина, а в яичниках нередко находят поликистозные изменения или появление отдельных фолликулярных кист. Существенно реже возникает половое оволосение, и ППС становится полным.
●ППС при синдроме Олбрайта–МакКьюна–Штернберга начинается, как правило, с маточных кровотечений, появляющихся рано (в среднем в 3 года) и задолго до телархе и пубархе. Для больных характерно наличие асимметричных пигментных пятен на коже, напоминающих географическую карту, светлокофейного цвета, множественной фибрознокистозной дисплазии трубчатых костей и костей свода черепа. Характерной особенностью ППС на фоне синдрома Олбрайта– МакКьюна–Штернберга признают волнообразное течение заболевания с транзиторным повышением содержания эстрогенов в сыворотке крови до пубертатных значений при низких (допубертатных) показателях гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ).
●Эстрогенпродуцирующие опухоли. В детстве наиболее распространены фолликулярные кисты яичников. Диаметр этих кист варьирует от 2,5 до 7 см, но чаще он составляет 3–4 см. На фоне фолликулярной кисты клиническая симптоматика развивается стремительно. У девочек появляется пигментация ареол и сосков, ускоряется рост молочных желёз и матки с последующим появлением кровяных выделений из половых путей без развития полового оволосения. Нередко наблюдают заметное ускорение физического развития. Фолликулярные кисты могут подвергаться самостоятельному обратному развитию в течение 1,5–2 мес. При спонтанном регрессе или после удаления кисты наблюдают постепенное уменьшение молочных желёз и матки. Однако при рецидивах или больших размерах кисты перепады эстрогенных влияний могут вызвать активацию гипоталамогипофизарной области с развитием полной формы ППС. В отличие от ППС, возникшего на фоне автономного развития фолликулярной кисты яичника, при истинном ППС удаление кисты не позволяет вернуть активность репродуктивной системы на уровень, соответствующий календарному возрасту. Гонадотропиннезависимое гетеросексуальное ППС
●ППС на фоне ВГКН. Избыточная продукция андрогенов, особенно андростендиона, вызывает вирилизацию девочек ещё во внутриутробном периоде — от гипертрофии клитора (I стадия по Прадеру) до формирования микропениса (V стадия по Прадеру) с уретрой, открывающейся на головке клитора/пениса. Девочки приобретают гетеросексуальные черты. Наличие урогенитального синуса, перекрывающего углублённое преддверие влагалища, высокая промежность, недоразвитие малых и больших половых губ могут привести к тому, что ребёнка при рождении иногда ошибочно регистрируют как мужской пол с гипоспадией и крипторхизмом. Даже при выраженной маскулинизации хромосомный набор у детей с ВГКН — 46 ХХ, и развитие матки и яичников происходит в соответствии с генетическим полом. В возрасте 3–5 лет к признакам врождённой маскулинизации присоединяются проявления гетеросексуального ППС. Появляются половое оволосение и угревая сыпь на коже лица и спины. Под избыточным влиянием андрогенных стероидов, преимущественно ДГЭАС, у девочек происходит скачок роста, соответствующий величине пубертатного скачка, но уже к 10 годам больные перестают расти изза полного слияния эпифизарных щелей. Диспропорция физического развития выражается низкорослостью за счёт коротких массивных конечностей. В отличие от девочек с гонадотропинзависимым ППС, также имеющих низкий рост, у больных с ППС на фоне ВГКН выявляют маскулинные черты телосложения (широкий плечевой пояс и узкий таз воронкообразной формы). При классической форме ВГКН, связанной с недостаточностью 21- гидроксилазы, повышается базальный уровень 17-ОП и надпочечниковых андрогенов, особенно андростендиона, при нормальном или повышенном уровне тестостерона и ДГЭАС и низком содержании кортизола. Выраженный дефицит 21- гидроксилазы приводит к существенному ограничению синтеза как дезоксикортизола, так и дезоксикортикостерона, что в свою очередь обусловливает развитие клинических проявлений дефицита альдостерона. Недостаток минералкортикоидов вызывает раннее развитие сольтеряющей формы ВГКН, обусловленной существенной недостаточностью 21-гидроксилазы (синдром Дебре–Фибигера). Для своевременного выявления подобной формы ВГКН у девочек с гетеросексуальным гонадотропиннезависимым ППС необходимы измерение АД, а при его повышении — исследование содержание калия, натрия и хлора в плазме крови. При затруднениях в интерпретации базального уровня стероидных гормонов (умеренное повышение содержания 17-ОП и ДГЭАС в сыворотке крови) у больных с предполагаемым неклассическим вариантом ВГКН проводят пробу с синтетическим АКТГ (тетракозактидом). Углублённое генетическое обследование с HLAтипированием позволяет уточнить генетический пол ребёнка, подтвердить диагноз ВГКН, выявить принадлежность девочки к гетеро или гомозиготным носителям дефекта и прогнозировать риск повторения заболевания у потомков.
●ППС на фоне андрогенпродуцирующей опухоли яичника (арренобластома, тератома) или надпочечника. Особенностью подобной формы ППС признают неуклонное прогрессирование симптомов гиперандрогенемии (преждевременное адренархе, сальность кожи и волосистой части головы, множественные простые угри на лице, спине, барифония, выраженный запах пота). У девочек возможно быстрое увеличение клитора при отсутствии симптомов вирилизации в момент рождения. Последовательность появления вторичных половых признаков нарушена, менархе, как правило, отсутствует. При УЗИ и МРТ забрюшинного пространства и органов малого таза обнаруживают увеличение одного из яичников или надпочечников. Сохранённый суточный ритм секреции стероидов (кортизола, 17-ОП, тестостерона, ДГЭАС), определяемый в сыворотке крови (в 8 ч и 23 ч), позволяет исключить автономную продукцию стероидов надпочечниками. Гормональное исследование свидетельствует о том, что уровень андрогенных стероидов (тестостерона, андростендиона, 17-ОП, ДГЭАС) в десятки раз превышает возрастные нормативы.
ПОКАЗАНИЯ К КОНСУЛЬТАЦИИ ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ
При наличии признаков нарушенной функции щитовидной железы, а также девочкам с различными формами ВГКН показана консультация эндокринолога. Больные с полной гонадотропинзависимой формой ППС, обусловленной интракраниальными новообразованиями, нуждаются в консультации нейрохирурга. Больным с центральными формами заболевания функционального характера показана консультация невролога. Всем детям с полной формой ППС необходима консультация психолога.
ПРИМЕР ФОРМУЛИРОВКИ ДИАГНОЗА
ППС (полная форма). Гиперфункция гипофиза или Доброкачественное новообразование головного мозга неуточнённое,
или Доброкачественное новообразование гипофиза.
ППС (полная форма). Синдром Рассела–Сильвера.
ППС (полная или неполная форма). Синдром Олбрайта–МакКьюна–Штернберга.
ППС (преждевременное телархе).
Женская гетеросексуальная преждевременная ложная половая зрелость. Врождённая гиперплазия надпочечников на фоне
дефицита 21-гидроксилазы или врождённая гиперплазия надпочечников, вызывающая потерю соли.
ППС (преждевременное пубархе) при идиопатических или неуточнённых адреногенитальных нарушениях.
ППС (полная или неполная форма). Врождённый гипотиреоз (синдром Ван Вика–Громбаха).
ППС (полная или неполная форма). Фолликулярная киста яичника (в том числе киста граафова фолликула и
геморрагическая фолликулярная киста, продуцирующие эстрогены).
ППС (полная или неполная форма). ДОЯ или злокачественные новообразования яичника.
ЛЕЧЕНИЕ
ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ
Регресс вторичных половых признаков, подавление менструальной функции у девочек, подавление ускоренных темпов костного созревания и улучшение ростового прогноза.
ПОКАЗАНИЯ К ГОСПИТАЛИЗАЦИИ
●Для оперативного лечения объёмных образований в головном мозге в специализированном стационаре нейрохирургического профиля.
●Для оперативного лечения объёмных образований в надпочечниках, гормонально активных образований в яичниках и печени.
●Для проведения функциональнодиагностических проб с тетракозактидом, ГНРГ, глюкокортикоидами.
НЕМЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ
Отсутствуют доказательные данные, подтверждающие целесообразность медикаментозной терапии при выявлении объёмных образований ЦНС (кроме гипоталамической гамартомы), гормональноактивных опухолей надпочечников, яичников, а также фолликулярных кист яичников, персистирующих более 3 мес.
МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ
Гонадотропинзависимое ППС
Основной, патогенетически обоснованный вид медикаментозной терапии гонадотропинзависимого ППС — использование длительно действующих аналогов гонадолиберинов.
Показания к терапии аналогами ГнРГ:
●гонадотропинзависимый характер ППС (максимальная концентрация ЛГ на стимуляцию рилизингфактора ЛГ >10 ЕД/л);
●быстрое прогрессирование клинических проявлений заболевания (увеличение костного возраста более чем на 2 года,
ускорение роста более чем на 2 стандартных отклонения) за предшествующий заболеванию год;
●появление других признаков полового созревания у детей с частичными формами гонадотропиннезависимого ППС;
●наличие повторных менструаций у девочек в возрасте до 7 лет;
●вторичная активация гипоталамогипофизарнояичниковой системы при ВГКН в сочетании с глюкокортикоидами.
Использование агонистов ГнРГ для улучшения конечного ростового прогноза целесообразно при костном возрасте не выше 11,5–12 лет. Эффект терапии агонистами после окостенения зон роста (12–12,5 лет) не только слабо выражен, но и ьможет оказаться неблагоприятным. У детей с массой тела выше 30 кг применяют полную дозу — 3,75 мг, при массе тела ниже 30 кг применяют половинную дозу трипторелина депо. Препарат вводят внутримышечно 1 раз в 28 дней до возраста 8–9 лет. Возможно трансназальное использование короткоживущего аналога ГнРГ — бусерелина. Суточная доза составляет 900 мкг для детей с массой выше 30 кг или 450 мкг с массой ниже 30 кг (по 1 впрыскиванию 3 раза в сутки); если симптомы ППС не купируются, то возможно увеличение суточной дозы до 1350 или 900 мкг/сут (по 2 впрыскивания 3 раза в день) соответственно массе тела ребёнка. Достоверную положительную динамику клинических симптомов заболевания отмечают в течение первых 6 мес терапии. Контроль эффективности терапии проводят через 3–4 мес после её начала путём повторного производства пробы с ГнРГ. Терапия обратима. Повышение гонадотропинов и половых гормонов до исходных значений происходит спустя 3–12 мес после последней инъекции, восстановление менструальной функции у девочек происходит через 0,5–2 года после прекращения лечения. При длительном использовании в редких случаях возможно развитие повреждения эпифизов бедренных костей. Прогестагены (медроксипрогестерон, ципротерон) применяют для предупреждения маточных кровотечений на фоне прогрессирующего гонадотропиннезависимого ППС. Суточную дозу медроксипрогестерона, равную 100–200 мг/м2, вводят внутримышечно 2 раза в неделю. При длительном использовании возможно развитие симптомов гиперкортицизма, что обусловлено некоторой глюкокортикоидной активностью прогестагена. Суточная доза ципротерона составляет 70– 150 мг/(м2xсут). Длительное применение препарата способствует лишь задержке костного созревания, не влияя на конечный ростовой прогноз, но может привести к ослаблению устойчивости к стрессам в результате угнетения секреции глюкокортикоидов в коре надпочечников. Гонадотропиннезависимое ППС (изосексуальное) Преждевременное изолированное телархе. При изолированном телархе на фоне сниженной функции щитовидной железы, при синдроме Ван Вика–Громбаха показана патогенетическая ЗГТ тиреоидными гормонами. Суточная доза левотироксина натрия у детей до года составляет 15–20 мкг/(м2xсут), а старше 1 года — 10–15 мкг/(м2xсут). Левотироксин натрия назначают в непрерывном режиме, утром натощак за 30 мин до еды под контролем содержания ТТГ и Т4 в сыворотке крови не реже 1 раза в 3–6 мес. Критериями адекватности лечения служат нормальные показатели ТТГ и свободного Т4, нормальная динамика роста и торможение костного возраста, исчезновение кровяных выделений из половых путей, обратное развитие вторичных половых признаков, отсутствие запоров, восстановление пульса и психического развития. Преждевременное пубархе. Отсутствуют доказательные данные, подтверждающие целесообразность медикаментозного лечения при преждевременном пубархе. Важно выполнение профилактических мероприятий, направленных на формирование стереотипа здорового питания и предупреждение излишней массы тела. Синдром Олбрайта–МакКьюна–Штернберга. Патогенетическая терапия не разработана. При частых массивных кровотечениях возможно применение ципротерона в суточной дозе 70–150 мг/м2. Препарат оказывает антипролеферативное влияние на эндометрий, что приводит к прекращению менструаций, но не предотвращает образование кист яичников. При рецидивирующих фолликулярных кистах яичников используют тамоксифен в суточной дозе 10–30 мг, который способен связывать ядерные рецепторы и контролировать содержание эстрогенов у больных с синдромом Олбрайта–МакКьюна–Штернберга. Использование препарата более 12 мес способствует развитию лейкопении, тромбоцитопении, снижению эластичности сосудистой стенки, развитию ретинопатии. Гонадотропиннезависимое ППС (гетеросексуальное) Гетеросексуальный тип ППС на фоне ВГКН без признаков потери соли. Наиболее эффективно лечение, начатое до 7летнего возраста.