---

Индукция ремиссии при остром нелимфобластном лейкозе вызывается комбинированными программами, основу которых составляют цитозар и рубомицин.

Используются следующие программы лечения острых нелимфобластных лейкозов.

А. Программа "7 + 3"

Для индукции ремиссии используется цитозар в дозе 100 мг/м2 в день (при инфузионном непрерывном введении) внутривенно в течение 7 дней или в дозе 100 мг/м2 каждые 12 ч шприцем в течение 7 дней; рубомицин в дозе 45 мг/м2 (для лиц моложе 60 лет) или 30 мг/м2 (для лиц старше 60 лет) внутривенно в течение 3 дней.

При получении эффекта терапии, который может быть расценен как "улучшение" или как "частичный", курс индукции по схеме "7 + 3" повторяется. В случае отсутствия ремиссии после 2 курсов индукции или при полном отсутствии эффекта после 1-го курса больной может быть переведен на другую схему индукции или на схему для лечения резистентных форм и рецидивов острого нелимфобластного лейкоза (см. далее). Курс индукции по схеме "7 + 3" повторяется и при достижении фазы ремиссии.

За курсами индукции (не менее 2 курсов) следует курс консолидации ремиссии.

Консолидация проводится по схеме "7 + З", как и индукция, или по одной из схем, предназначенных для резистентных форм и рецидивов острого нелимфобластного лейкоза (см. далее).

Терапия поддерживания, следующая за курсом консолидации, проводится по схеме, описанной ниже.

В. Программа "7 + 3" или "10 + 3" с непрерывным введением рубомицина

Эта программа (Preisler, Raza, 1989) включает 7- или 10-дневное введение цитозара. Вопрос о длительности введения цитозара решается по результатам пункции костного мозга, которая производится на 6-й день индукции, если бласты исчезли из крови или их менее 5% в крови. Если в костном мозге в это время их более 10% и в крови менее 5%, введение цитозара продолжается до 10 дней. Препарат вводится в дозе 100 мг/м2 в сутки внутривенно; рубомицин — в дозе 50 мг/м/сут непрерывно в 1-, 2- и 3-й дни.

Для достижения ремиссии курс может быть повторен дважды. При отсутствии ремиссии проводится терапия индукции по программе ТАД 9 (см. ниже) или по схемам, рекомендуемым для резистентных форм и рецидивов острого нелимфобластного лейкоза (см. ниже). В случае достижения полной ремиссии после первого курса данной программы курс повторяется по схеме "7 + 3" с длительным приемом рубомицина.

Консолидация ремиссии проводится тремя курсами. Первый курс консолидации проводится по той же схеме, что и курс индукции ремиссии (по программе В), но цитозар вводитсяв дозе 100 мг/м2 в день непрерывно в течение 7 дней или по 100 мг/м2 каждые 12 ч 7 дней, а рубомицин — так же, как в программе В, т.е. по 50 мг/м2 в день непрерывно в 1-, 2- и 3-й дни.Второй курс консолидации проводится с помощью цитозара, вводимого в дозе 3 г/м2 каждые 12 ч в день для лиц моложе 50 лет и 2 г/м2 каждые 12 ч в день для лиц старше 50 лет в течение 3 дней.Третий курс консолидации проводится так же, как первый.

Интервал между курсами консолидации зависит от восстановления гранулоцитов до 1х109/л и тромбоцитов до 100х109/л.Терапия поддерживания ремиссии проводится по общей для всех программ схеме (см. ниже). С. Программа ТАД 9 Программа ТАД 9 состоит из тиогуанина, арабинозы (цитозара, алексана), дауномицина (рубомицина ) (Buchener, 1989). По этой программе лечение начинается с цитозара, который вводится в дозе 100 мг/м2 в день внутривенно непрерывно в 1-й и 2-й дни и по 100 мг/м2 каждые 12 ч (30 мин введения) с 3-го по 8-й день (или все 8 дней по 100 мг/м2 каждые 12 ч); рубомицин в дозе 60 мг/м2 внутривенно шприцем в 3-, 4-, 5-й дни; тиогуанин — 200 мг/м2 в день в 3-9-й дни(или 6-меркаптопурин в дозе, равной 2/3 дозы тиогуанина).

Индукция ремиссии состоит из двух курсов ТАД 9 ("двойная" индукция).

Если ремиссия достигается после двух курсов ТАД 9, проводится третий индукционный курс.

Консолидация ремиссии проводится в виде курса ТАД 9.

Терапия поддерживания — общая для всех четырех программ индукции острого нелимфобластного лейкоза. D. Программа ААТ

Индукция ремиссии по программе ААТ включает амсакрин (AMSA), цитозар (арабиноза) и тиогуанин.

Амсакрин вводится в дозе 200 мг/м2 в день внутривенно капельно (в течение 3 дней), цитозар — 200 мг/м2 в день внутривенно в течение 5 дней непрерывно или по 200 мг/м2 каждые 12 ч шприцем 5 дней, тиогуанин назначается в дозе 100 мг/м2 каждые 12 ч 5 дней. Курс индукции повторяется дважды, если первый привел не к ремиссии, а лишь к улучшению.

Консолидация ремиссии состоит из двух курсов, проводимых по такой же схеме ААТ, что и схема индукции.

К терапии поддерживания может быть добавлен цикл ААТ с половинной дозой амсакрина 100 мг/м2 в день.

Терапия поддерживания ремиссии при остром нелимфобластном лейкозе проводится одинаково для всех четырех программ. Эта терапия состоит из ежемесячного 5-дневного введения цитозара в дозе 100 мг/м2 каждые 12 ч подкожно, к которому в один из дней пятидневки добавляют поочередно (интервал между курсами 3 недели от последнего дня введения цитозара) циклофосфан в дозе 1000 мг/м2 (на 3-й день введения цитозара), либо рубомицин по 45 мг/м2 (на 3-й и 4-й дни введения цитозара), либо тиогуанин (или 6-меркаптопурин — 2/3 дозы тиогуанина) в дозе 100 мг/м2 каждые 12 ч в таблетках 5 дней, либо CCNU в дозе 75 мг/м2 в капсулах в 1-й день введения цитозара. В 4-й программе один из циклов поддерживания может быть проведен с добавлением к цитозару AMSA в дозе 90 мг/м2 внутривенно капельно в 3-й и 4-й дни курса.

В случае глубокой цитопении, возникающей при проведении двух последовательных 5-дневных курсов поддерживания ремиссии цитозаром в сочетании с одним из названных препаратов, в дальнейшем эта терапия проводится с уменьшением дозы цитостатиков вдвое.

Схемы цитостатической терапии, применяемой для индукции и консолидации ремиссии у больных резистентными формами острого нелимфобластного лейкоза вив стадии рецидива.

Резистентные формы нелимфобластного лейкоза:

•   "вторичные" лейкозы, возникающие у больных, которые получали цитостатики, облучение в связи с другими видами опухолевых и неопухолевых процессов;

•   острый нелимфобластный лейкоз, начинающийся как малопроцентный острый лейкоз (бластов в костном мозге менее 30%);

•   случаи острого нелимфобластного лейкоза, при которых не удается добиться ремиссии, когда проводят лечение по одной из приведенных выше 4 программ.

Основой лечения резистентных форм острого нелимфобластного лейкоза является цитозар, назначаемый в высокой дозе: 3 г/м2 каждые 12 ч 4-6 дней (8-12 доз). Препарат вводят внутривенно в течение 1-3 ч.

Если лечение цитозаром в высоких дозах оказывается неэффективным, высокие дозы цитозара назначают в сочетании с L-аспарагиназой, рубомицином, амсакрином, вепезидом, идарубицином, митоксантроном.

•   L-аспарагиназа, добавляемая к высоким дозам цитозара, назначается в дозе 100,000 ЕД/м2 внутривенно с интервалом 4 ч после последней дозы цитозара 2 последующих дня;

•   рубомицин, добавляемый к высоким дозам цитозара, вводится в дозе 30 г/м2 внутривенно шприцем на 7-, 8-, 9-й дни при 6 днях введения цитозара или на 5-, 6-, 7-й дни, если цитозар вводится 4 дня;

•   амсакрин вводится в дозе от 120 до 200 мг/м2 внутривенно капельно 3 дня после введения больших доз цитозара;

•   вепезид (этопозид) назначается в сочетании с высокими дозами цитозара, вводится в дозе 100 мг/м2 (инфузия в течение 1 ч после цитозара);

•   идарубицин (препарат антрациклинового ряда) назначается внутрь или внутривенно в дозе 8 мг/м2 в течение 5 дней (1-5-й дни) в сочетании с высокими дозами цитозара, который вводится 3 или 4 дня;

•   митоксантрон вводится либо параллельно с цитозаром (который назначается с 1-го по 4-й дни) в дозе 10 мг/м2 на 3-, 4-, 5-й дни (при этом цитозар может назначаться не только в высокой дозе по 3 г/м2, но и в малой дозе 100 мг/м2 каждые 12 ч в течение 6 дней) либо отдельно от цитозара (при этом цитозар вводится в 1-, 2-, 8-, 9-й дни, а митоксантрон в 3-, 4-, 10-, 11-й дни).

Для резистентных форм и рецидивов применяется митоксантрон в виде монотерапии в дозе 10-13 мг/м2 внутривенно в течение 5 дней. Используется также сочетание митоксантрона, назначаемого 5 дней в дозе 10 мг/м2 внутривенно, и вепезида в дозе 100 мг/м2 внутривенно (в течение 1 ч) на 3-, 4-, 5-й дни.

Острый промиелоцитарный лейкоз

Для индукции ремиссии могут быть использованы 4 программы терапии острого нелимфобластного лейкоза (см. выше).

Характерной особенностью острого промиелоцитарного лейкоза является чувствительность лейкозных клеток к ретиноевой кислоте — активному метаболиту витамина А. Под влиянием ретиноевой кислоты бластные клетки приобретают способность к конечной дифференцировке (Huang et al., 1988). При лечении ретиноевой кислотой больных острым промиелоцитарным лейкозом ремиссии могут быть получены в 90% случаев (Fenaux, 1992), что выше, чем при применении цитозара и рубомицина — "золотого стандарта" химиотерапии острого промиелоцитарного лейкоза. Причем в процессе лечения не развивается аплазия, устраняется повышенный фибринолиз, быстро купируется коагулопатия. А. А. Масчан и соавт. (1996) проводили лечение детей с острым промиелоцитарным лейкозом в течение 15-30 дней (препарат назначался внутрь в суточной дозе 25 мг/м2). Клинико-гематологическая ремиссия получена в 90% случаев. В то же время у многих больных нарастает лейкоцитоз, у части больных развивается резистентность к лечению ретиноевой кислотой.

В связи с вышеуказанными особенностями ретиноевой кислоты ее применяют в комбинации с другими цитостатическими средствами. Применение ретиноевой кислоты в сочетании с цитозаром и антрациклинами при остром промиелоцитарном лейкозе вызывает ремиссию у 91% больных, выживаемость более 2 лет составила 81%, а безрецидивная выживаемость — 61% (Dego, 1995).

Существуют разные протоколы лечения с ретиноевой кислотой. В одних индукция ремиссии проводится на монотерапии ретиноевой кислотой (назначается внутрь в дозе 45 мг/м2 в день в течение 1-1.5 месяцев) с последующей химиотерапией, в основном курсами "7 + З", в других сразу начинают комбинированную терапию. Лечение ретиноевой кислотой (all-trans retinoic acid — ATRA) обычно хорошо переносится, но в ряде случаев при быстром нарастании лейкоцитоза развивается РК-синдром, который включает лихорадку, артериальную гипотензию, дыхательную, сердечную и почечную недостаточность. Патогенез РК-синдрома обусловлен лейкостазом, тромбозом, гиперпродукцией цитокинов лейкозными промиелоцитами (ретиноевая кислота стимулирует эту продукцию). При быстром повышении числа лейкоцитов при лечении ретиноевой кислотой следует добавлять другие цитостатики, а при развитии РК-синдрома назначают глюкокортикоиды — внутривенно дексаметазон до 10 мг 2 раза в день.

В случае рецидива острого промиелоцитарного лейкоза можно использовать следующую программу:

•   цитозар — 200 мг/м2 в сутки внутривенно капельно 5 дней;

•   6-меркаптопурин — 100 мг/м2 внутрь каждые 12 ч 5 дней;

•   амсакрин (AMSA) — 200 мг/м2 в сутки внутривенно капельно в 1-, 2-, 3-й дни.

В    случае   достижения    ремиссии    второй    курс (консолидационная терапия) проводится теми же препаратами в тех же дозах, но не "5 + 3" дня, а "4 + 2".

Индукция ремиссии производится по любой из 4 программ, применяемых для лечения острого нелимфобластного лейкоза (см. выше). При этих вариантах лейкоза может быть эффективна терапия вепезидом. Вепезид как монотерапия назначается в дозе 100 мг/м2 5 дней подряд (внутривенно капельно в течение 1 ч или внутрь в капсулах). Вепезид с циклофосфамидом применяется в дозе по 100-150 мг/м2 каждого из препаратов в течение 5 дней. В сочетании с цитозаром и рубомицином вепезид используется двояко: спустя 10 дней после цикла "7 + 3" по 100 мг/м2 в течение 5 дней; в курсе "7 + З", начиная с 6-го дня в течение 3 дней по 100 мг/м2.

Цитостатическая терапия должна назначаться сразу после установления диагноза острого лейкоза, при этом анемия, синдром интоксикации, геморрагические явления, тромбоцитопения не являются противопоказаниями к лечению цитостатиками, так как свидетельствуют о развернутой стадии острого лейкоза.

При исходной лейкопении ниже 2•109/л проводится предварительно короткий курс лечения преднизолоном в течение 5-7 дней, а затем при стабилизации количества лейкоцитов на уровне 2•109/л приступают к полихимиотерапии (Л. Г. Ковалева, 1990). При упорной лейкопении (число лейкоцитов меньше 2•109/л) допустимо снижение дозировок цитостатических препаратов вдвое.

Профилактика нейролейкемии обязательна при всех вариантах острого лейкоза. В один из первых дней диагностики острого лейкоза производится первая диагностическая люмбальная пункция, во время которой вводится внутрилюмбально метотрексат в дозе 12.5 мг/м2 (не более 15 мг).

Если спинномозговая жидкость нормальна (цитоз не более 10 клеток в 1 мм3, нет бластов), то через каждые 2 недели в период индукции ремиссии повторяется внутрилюмбальное введение метотрексата в дозе 12.5 мг/м2 (не более 15 мг) — это первый этап профилактики нейролейкемии.

После достижения ремиссии проводится второй основной этап профилактики нейролейкемии. Он осуществляется по двум программам:

1.  Облучение головы в дозе 2400 рад (24 Гр) за 15-18 сеансов по 150 рад каждый с обоих латеральных полей. Параллельно облучению вводятся 5 доз (пятикратно) метотрексата интралюмбально в дозе 12.5 мг/м2, при этом метотрексат вводится 3 раза в дни, свободные от облучения, и 2 раза — через 6 ч после облучения.

2.  Пятикратное введение интралюмбально двух препаратов (последовательно разными шприцами при одном проколе): метотрексата в дозе 10 мг/м2 (вводится из расчета 1.5 мг на 1 мл изотонического раствора) во время каждой пункции; цитозара в дозе 5, 15, 25, 30, 30 мг соответственно каждой пункции. Препарат разводится изотоническим раствором так, чтобы растворить 5 мг его не менее чем в 1 мл раствора. Одновременно с метотрексатом и цитозаром в спинномозговой канал вводится шприцем преднизолон в дозе 15-20 мг (препарат не разводится). В периоде индукции ремиссии при острых миело-, моно- и миеломонобластных и промиелоцитарных лейкозах целесообразно ограничиться одной диагностической спинальной пункцией с одновременным введением интралюмбально метотрексата в дозе 12.5 мг/ м2; при глубокой тромбоцитопении метотрексат следует заменить цитозаром в дозе 5 мг, не повторяя введения каждые 2 недели. Спустя 1-2 месяца стойкой ремиссии проводится курс профилактики нейролейкемии, соответствующий второй программе.

Для лечения нейролейкемии, выявленной при установлении диагноза острого лейкоза или позже, применяют либо совместное введение метотрексата и цитозара (с преднизолоном или без), либо один метотрексат в сочетании с облучением головы в дозе 35 Гр (если больной не получал лучевой профилактики по указанным выше методикам), либо краниоспинальное облучение в дозе 24 Гр на голову, 12 Гр — на спинной мозг.

Интралюмбальное введение метотрексата и цитозара прекращают после восстановления нормального состава ликвора в трех последовательных пункциях. В последующем показано профилактическое введение метотрексата и цитозара в спинномозговой канал каждые 1.5 мес. (в дозах 10 и 30 мг соответственно).

Об эффективности цитостатической терапии острого лейкоза судят на основании критериев, приведенных в табл. 36.

Целью программной цитостатической терапии острого лейкоза является достижение полной клинико-гематологической ремиссии. Полная клинико-гематологическая ремиссия — это состояние, характеризующееся полной нормализацией клинической симптоматики (длительностью не менее 1 месяца), анализов крови и костного мозга с наличием в миелограмме не более 5% бластных клеток и не более 30% лимфоцитов.

Длительность лечения в периоде ремиссии — 5 лет при отсутствии рецидивов (в том числе и нейролейкемии).

Исследование пунктата костного мозга проводится перед каждым курсом реиндукции или интенсификации. Исследование крови с подсчетом тромбоцитов и ретикулоцитов проводится 3 раза в месяц, а при стабильной ремиссии — спустя 2-4 месяца от ее начала — 1 раз в месяц.

Поддерживающая цитостатическая терапия прерывается при снижении лейкоцитов до уровня менее 1•109/л и возобновляется после повышения их количества выше 2.5•109/л.     Перейти на страницу:  1