---

1. Цитостатическая терапия

Цель современной терапии острых лейкозов — излечение. Наиболее эффективные программы цитостатической терапии последних лет позволяют у 20-50% больных острыми лейкозами добиваться выздоровления (А. И. Воробьев, М. Д. Бриллиант, Т. В. Синицына, 1992). Приступать к цитостатической терапии можно только после установления точного диагноза острого лейкоза и цитохимической идентификации основных форм острого лейкоза. Критерием диагноза острого лейкоза является обнаружение в костном мозге 30% и более бластных клеток. При количестве бластов в костном мозге менее 30% речь идет о малопроцентном лейкозе (варианте миелодиспластического синдрома — см. далее). Цитохимические маркерные реакции позволяют выделить прежде всего два основных варианта острого лейкоза — острый лимфобластный и острый нелимфобластный, которые отличаются различными цитостатическими программами. Для лимфобластного лейкоза характерна положительная цитохимическая реакция на гликоген, причем он располагается в бластах в виде глыбок или гранул. Миелобластный лейкоз характеризуется обнаружением в бластах миелопероксидазы и липидов. Цитостатичсские средства угнетают безудержное разрастание патологического клона клеток, утративших способность к дифференцировке  и созреванию,  и  приводят к  искоренению (эрадикации) лейкозных клеток.

Глюкокортикоиды тормозят процессы пролиферации, особенно в лимфоидных клетках, обладают протекторным действием по отношению к нормальным родоначальным элементам, задерживая их в фазе Go клеточного цикла. Оказывают дезинтоксикационное, гемостатическое действие в результате уменьшения сосудистой проницаемости, поддерживают тонус сосудов. Применяются следующие препараты: преднизолон (таблетки по 0.005 г; ампулы по 0.03 г в 1 мл); триамцинолон (кенакорт, полькортолон) — таблетки по 0.004 г; дексаметазон (таблетки по 0.0005 г; ампулы по 4 мг в 1 мл); урбазон (метилпреднизолон) — таблетки по 0.004 г; гидрокортизон (ампулы по 125 мг). При лечении глюкокортикоидными средствами возможно развитие следующих побочных эффектов: кушингоидного синдрома; задержки натрия и воды; выведения из организма калия; остеопороза; стероидного сахарного диабета; язвы желудка или 12-перстной кишки; фурункулеза; гипертрихоза.

Антиметаболиты вступают в конкурентные отношения с предшественниками нуклеиновых кислот, что приводит к нарушению синтеза и жизнедеятельности лейкозных клеток.6-Меркаптопурин — антипуриновый метаболит, препятствует превращению гипоксантина в ксантин. Выпускается в таблетках по 0.05 г, при лечении препаратом возможны побочные эффекты: тошнота, рвота, токсический гепатит.

Тиогуанин (ланвис) — действует аналогично 6-меркаптопури-ну, выпускается в таблетках по 0.04 г; возможны те же побочные эффекты, что при лечении 6-меркаптопурином.

Метотрексат (аметоптерин) — подавляет активность фолатредуктазы и нарушает превращение фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую. Выпускается в таблетках по 2.5 и 5 мг и в ампулах, содержащих по 5 мг препарата. Возможные побочные эффекты:изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, развитие токсического гепатита.

Цитозин-арабинозид (цитозар, алексан, цитарабин, аrа-С, арацитидин, CAP) — антипиримидиновый антиметаболит, блокирует синтез ДНК в результате нарушения превращения цитидина в деоксицитин. Выпускается в ампулах, содержащих 40, 100 и 500 мг препарата. Возможные побочные эффекты: диспептические расстройства, токсический гепатит.

Циклотидин — синтетический аналог аrа-С, но выводится из организма более медленно, выпускается в ампулах по 500 мг.

5-Азацитидин (5-азацитозин) — аналог цитидина, включается в синтез нуклеиновых кислот и белка и нарушает его. Выпускается в ампулах, содержащих 100 мг препарата. Возможные побочные эффекты: артериальная гипотензия, головокружение, острые боли в околоушной железе, слюнотечение, тошнота, рвота.

Растительные алкалоиды избирательно блокируют митоз в стадии метафазы, являясь антимитотическими ядами; задерживают рост злокачественных лейкозных клеток; получены из растения Vinca rosea.

Винкристин (онковин, СР) — выпускается в ампулах, содержащих 0.5 и 1 мг препарата, вводится внутривенно. Возможные побочные эффекты: периферические нейропатии, винкристиновые энтеропатии; облысение.

Винбластин (розевин, веблан, велба) — выпускается в ампулах, содержащих 5 мг препарата. Побочные эффекты те же, что и у винкристина.

Виндезин (эльдизин) — выпускается во флаконах по 1.4 и 5 мг. Возможные побочные эффекты: парестезии, миалгии, алопеция, миелодепрессия.

Алкилирующие соединения благодаря легко освобождающейся валентности у углеродного атома углеводородной цепи способны взаимодействовать с нуклеофильными группами, нарушая синтез ДНК и РНК лейкозных клеток.

Циклофосфан (циклофосфамид, эндоксан, цитоксан, СТХ, клафен, иноксал, процитоксмитоксан, сендоксан) — выпускается в таблетках по 0.05 г и в ампулах по 0.2 г; вводится внутривенно, внутримышечно, принимается внутрь. Возможные побочные эффекты: облысение, циститы, иммуносупрессия, поражение половых желез, фиброз легких.

Метил-ГАГ (метилглюксальдигуанилгидрозон) — выпускается в ампулах по 0.2 г, вводится внутривенно. Возможные побочные эффекты: изъязвление слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, тошнота, рвота, облысение.

Фопурин (имфопуран) — выпускается в ампулах по 20 и 40 мг, вводится внутривенно, внутримышечно. Побочные эффекты те же, что у метил-ГАГ.

Спиробромин — выпускается во флаконах по 100 мг, вводится только внутривенно. Обладает селективным действием на опухолевые клетки, воздействуя непосредственно на хромосомный аппарат, подавляет синтез ДНК. Эффективен в схемах с лучевой терапией. Возможные побочные эффекты: парестезии, тахикардия, лейкопения, тошнота, анорексия.

Производные нитрозомочевины имеют механизм действия, близкий к механизму действия алкилирующих соединений. Препараты этой группы растворяются в жирах, проникают через гематоэнцефалический барьер.

BCNU (карисцетин, нитрумон, кармустин, 1,3-бис-2хлорэтил-1-нитрозомочевина) — выпускается в ампулах по 0.1 г, вводится внутривенно.

CCNU (ломустин, белюстин, семустин, метил СС, 1,2-хлор-этил-З-циклогексил-1-нитрозомочевина) — выпускается в ампулах по 0.1 г, вводится внутривенно.

При лечении препаратами нитрозомочевины возможны тошнота, рвота, лейко- и тромбоцитопении.

Противоопухолевые антибиотики ингибируют рост лейкозных клеток, подавляя синтез ДНК и РНК, что связано с нарушением матричной активности ДНК в системах ДНК-полимеразы и ДНК-зависимой РНК-полимеразы.

Рубимицин (рубидомицин, дауномицин, даунорубицин, рубидазон, зорубицин, церубидин) — подавляет синтез ДНК и РНК, действует преимущественно на G2-фазу и в меньшей степени на другие фазы клеточного цикла. Выпускается в ампулах по 20, 40 мг, вводится только внутривенно. Возможны побочные эффекты: панцитопения, поражения (изъязвления) желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы (развитие сердечной недостаточности, аритмия).

Карминомицин (карубицин) — выпускается в ампулах по 5 мг, вводится только внутривенно.

Акларубицин (аклакур, изорубицин) — выпускается в ампулах по 20 мг, вводится внутривенно.

Адриамицин (адриабластин, АДМ, доксорубицин) — выпускается в ампулах по 5 мг, вводится внутривенно. Адриамицин оказывает антимитотическое и антипролиферативное действие, ингибируя профазу в малых дозах и блокируя митоз клеток в целом — в больших. Синхронизированные клетки более чувствительны к адриамицину в S- и G2-фазах. Отрицательное свойство адриамицина — выраженная кардиотоксичность, стоматиты, облысение.

Фарморубицин (эпирубицин) — выпускается в ампулах по 10 и 50 мг, вводится внутривенно. Может вызвать тошноту, рвоту, алопецию, миелодепрессию, повышение температуры тела.

L-аспарагиназа (краснитин, лейназа, кридолаза, эльсиар) — выпускается в ампулах по 3000 ME, вводится внутривенно по 6000-8000 МЕ/м2. Препарат разлагает аспарагин на аспарагиновую кислоту и аммоний и лишает лейкозные клетки необходимой для их метаболизма незаменимой кислоты, что ведет к их гибели. L-аспарагиназа создает блок в G1/S-фазе. Препарат получают из культуры кишечной палочки. Возможные побочные эффекты: аллергические реакции, гепатотоксичность, острые панкреатиты, психозы, лихорадка, похудание.

Тенипозид (этапозид, вепезид) — полусинтетическое производное подофилактоксина, экстрагируемого из растения мандрагоры, блокирует лейкозные клетки в фазах S и G2, тормозит их вступление в митоз, ингибирует фермент топоизомеразу-II ядра клетки, нарушает стабильность ДНК. Выпускается в ампулах по 5 мл 2% раствора, вводится внутривенно. Возможны побочные эффекты: алопеция, стоматит, диспептические расстройства, лихорадка, миелосупрессия.

Амсакрин (АМСА) — выпускается в ампулах по 50 мг, нарушает жизнедеятельность лейкозных клеток, фазовонсспецифичен. Вводится внутривенно капельно в дозе 120-200 мг/кг в 500 мл 5% раствора глюкозы. Побочные эффекты: диспептические явления, эзофагиты, гипербилирубинемия.

Программы цитостатической терапии острых лейкозов разработаны с учетом влияния препаратов на фазы клеточного цикла.

Известно, что пролиферирующие, т.е. способные к делению клетки последовательно проходят фазы митотического или клеточного цикла. Фаза митоза характеризуется расхождением хромосом, образованием двух дочерних клеток, занимает 1% времени всего митотического цикла (0.5-0.8 ч). На эту фазу оказывает влияние винкристин (винбластин).

Постмитотическая фаза (g1) отражает период стабилизации, отсутствия интенсивного метаболизма нуклеиновых кислот, но сохранения белкового синтеза. В этой фазе оказывают воздействие преднизолон, метотрексат. Фаза синтеза S длится 12-20 ч, в этой фазе происходит синтез ДНК клетки. В этой фазе действуют метотрексат, 6-меркаптопурин, рубомицин, цитозар, препараты нитрозомочевины. Премитотическая фаза (G2) продолжается около 2 ч, в этой фазе клетка содержит тетраплоидное количество ДНК и готова к делению. На эту фазу влияет циклофосфамид.

Общая длительность митотического цикла лейкозных клеток составляет 80 ч.

•   препараты, действующие специфически на клеточный цикл (циклоспецифичные). Они влияют на одну или несколько фаз митоза. Цитозин-арабинозид, препараты нитрозомочевины ингибируют S-фазу митоза; 6-меркаптопурин, винбластин, винкристин, метотрексат оказывают ингибирующее влияние более, чем на одну фазу митоза;

•   препараты, оказывающие влияние на лейкозные клетки независимо от фазы митоза (нециклоспецифичные). Эти вещества нарушают структуру ДНК клетки в любой фазе клеточного цикла. К этой группе относятся преимущественно алкилирующие соединения.

Глюкокортикоиды влияют на бластные клетки в фазе g1 и в начале стадии синтеза ДНК, способствуют накоплению клеток в этой фазе, создают благоприятные условия для более эффективного действия 6-меркаптопурина и метотрексата, активных в фазе S.

Винкристин уничтожает лейкозные клетки в фазе митоза. Часто вводить этот препарат нельзя, что объясняется следующими обстоятельствами. Фаза митоза длится не больше часа (именно в этой фазе уничтожает лейкозные клетки винкристин), весь митотический цикл составляет около 3 сут. Если в фазе митоза не будет лейкозных клеток, то винкристин подействует на здоровые клетки. Так как концентрация винкристина сохраняется в течение 3 сут., то оптимальные сроки введения его — 1 раз в неделю.

При комбинированном применении - препаратов, действующих на разные фазы цикла — глюкокортикоидов (G1), 6-меркаптопурина и метотрексата (S), винкристина (М) достигается массированное воздействие на все пролиферирующие лейкозные клетки.

Все цитостатические препараты, кроме глюкокортикоидов и L-аспарагиназы, не обладают избирательностью действия, вследствие чего их влияние на лейкозные и нормальные стволовые клетки одинаково. Нормальные клетки костного мозга имеют меньшую продолжительность митотического цикла по сравнению с лейкозными и быстрее вступают в митотический цикл фазы покоя. В связи с вышеизложенным цитостатические средства оказывают противолейкозное действие, а не полное апластическое.

Установлено, что в митотическом цикле участвует лишь пролиферирующая субпопуляция лейкозных клеток (при остром лейкозе имеются две субпопуляции клеток: пролиферирующая и непролиферирующая). Для повторного вхождения клеток непролиферирующей субпопуляции в митотический цикл требуется 11 сут. Этот интервал времени определяет перерывы между циклами цитостатической терапии.

Препараты при остром лейкозе комбинируют с учетом влияния на фазы цикла — синхронизирующая терапия. Вначале применяется цитостатик, блокирующий клетки в определенной стадии цикла, в этой фазе блока клетки накапливаются, затем они переходят в другую фазу и подключается препарат, уничтожающий накопившиеся в большом количестве клетки.

•   индукция ремиссии;

•   консолидация ремиссии;

•   профилактика нейролейкемии;

•   терапия поддерживания ремиссии.

Методика программного цитостатического лечения острого лейкоза приводится в описании А. И. Воробьева, М. Д. Бриллиант, Т. В. Синицыной (1992).

Индукция ремиссии

Для индукции ремиссии острого лимфобластного и острого недифференцированного лейкоза у взрослых используются либо 8-недельная "двухфазная" программа (Hoelser et al., 1988) либо программа с 4-6-недельной индукцией (Linker, 1987).

А. Индукция ремиссии по 8-недельной двухфазной программе.

Первая 4-недельная фаза включает 4 препарата: винкристин, преднизолон, L-аспарагиназу, рубомицин.

Винкристин — вводится внутривенно в дозе 1.5 мг/м2 1 раз в неделю на протяжении 4 недель (в 1-, 8-, 15-, 22-й дни).

Преднизолон — принимается 40 мг/м2 внутрь (доза делится на 3 приема) в течение 28 дней с постепенной отменой на протяжении следующих 7 дней.

Рубомицин — вводится шприцем внутривенно струйно или капельно в течение 1 ч в дозе 25 мг/м2 1 раз в неделю в те же дни, что и винкристин (1-, 8-, 15-, 22-й день).

L-аспарагиназа — вводится внутривенно в дозе 6000 ЕД/м2 с 15-го по 28-й день (т.е. 14 дней подряд).

Вторая 4-недельная фаза индукции ремиссии начинается с введения циклофосфамида внутривенно в дозе 650 мг/м2 на 29-й день программы, а затем препарат вводится на 43-й и 57-й дни индукции (счет идет от 1-го дня введения винкристина).

Цитозар в дозе 75 мг/м2 в день вводится внутривенно или подкожно (если после первой фазы достигнута ремиссия и нет агранулоцитоза и тромбоцитопении) в течение 4 дней каждой из 4 недель: в 31-34-й, 38-41-й, 45-48-й, 52-55-й дни.

6-Меркаптопурин назначается в дозе 60 мг/м2 поверхности тела в таблетках ежедневно с 29-го по 57-й день (28 дней).

Терапия в стадии ремиссии для взрослых по этой программе включает и этап консолидации, и терапию поддерживания.

Терапия поддерживания начинается через неделю после 2-й фазы индукции (10-я неделя программы) с приема 6-меркаптопурина в дозе 60 мг/м2 в таблетках ежедневно с 29-го по 57-й день и метотрексата в дозе 20 мг/м2 1 раз в неделю в таблетках в 31-, 38-, 45-, 52-й дни.

Затем начинается "двухфазная" 6-недельная консолидация. В 1-ю фазу ее применяются: винкристин в дозе 1.5 мг/м2 внутривенно в 1-, 8-, 15-, 22-й дни; дексаметазон в дозе 10 мг/м2 в таблетках с 1-го по 28-й день (если нет дексаметазона, то применяют преднизолон в той же дозе, что и в 1-ю фазу индукции ремиссии); адриамицин в дозе 25 мг/м2 внутривенно в 1-, 8-, 15-, 22-й дни.

С 29-го дня начинается 2-я 2-недельная фаза консолидации введением циклофосфана в дозе 650 мг/м2 внутривенно. Затем назначают цитозар в дозе 75 мг/м2 подкожно на 31-34-й, 38-41-й дни (т.е. по 4 дня каждой из 2 недель), параллельно 14 дней этой фазы (с 29-го по 42-й день) — тиогуанин в дозе 60 мг/м2 ежедневно в таблетках или 6-меркаптопурин в дозе 40 мг/м2 ежедневно.

У взрослых больных с острым лимфобластным или недифференцированным лейкозом, имеющих факторы риска (возраст старше 35 лет, исходный уровень лейкоцитов более 30,000 в 1 мкл крови и иммунологический нулевой тип острого лимфобластного лейкоза), программа усиливается. В 1-ю фазу индукции ремиссии рубомицин вводится в дозе 45 мг/м2. Кроме того, дополнительно на 12-й и 16-й неделях (от начала программы), на 20-й и 26-й неделях для группы риска проводится 5-дневный (с 1-го по 5-й дни недели) курс введения цитозара в дозе 75 мг/м2 внутривенно и тенипозида в дозе 60 мг/м2 внутривенно капельно (в течение 1 ч).

Терапия поддерживания по этой и 8-недельной "двухфазной" программе состоит из ежедневного приема внутрь 6-меркаптопурина в дозе 60 мг/м2 и метотрексата, назначаемого в дозе 20 мг/м2 1 раз в неделю (внутрь или внутривенно).

При лечении длительностью 5 лет в стадии ремиссии целесообразно проводить каждые полгода в качестве реиндукции 6-недельные курсы, подобные курсу консолидации данной программы. В. Вторая программа индукции ремиссии острого лимфобластного и недифференцированного лейкоза имеет 4-6-недельную длительность и включает винкристин, преднизолон, L-аспара-гиназу.

Винкристин вводится в дозе 2 мг внутривенно в 1-, 8-, 15-, 22-й дни; преднизолон назначается внутрь по 60 мг/м2 ежедневно с 1-го по 28-й день; рубомицин вводится в дозе 50 мг/м2 внутривенно шприцем (или капельно в течение 1 часа) в 1-, 2-, 3-й дни;

L-аспарагиназа — в дозе 6000 ЕД/м2 внутривенно на 17-28-й день.

Если в миелограмме, полученной на 14-й день индукции ремиссии, обнаруживают более 5% бластов, на 15-й день индукции вводится рубомицин в дозе 60 мг/м2 внутривенно. Пункция костного мозга повторяется на 28-й день и, если в пунктате содержится более 5% бластов, период индукции ремиссии, включающий 4 препарата, продолжается еще 2 недели. При этом винкристин в дозе 2 мг вводится внутривенно на 29-й, 36-й дни (считая с 1-го дня введения винкристина); преднизолон назначается в дозе 60 мг/м2 в день внутрь с 29-го по 42-й день; рубомицин в дозе 50 мг/м2 вводится внутривенно на 29-й и 30-й дни, L-аспарагиназа в дозе 6000 ЕД/м2 внутривенно с 29-го по 35-й дни.

Терапия в стадии ремиссии по данной программе включает этап консолидации и этап поддерживания ремиссии.

Консолидация начинается после повышения уровня гранулоцитов до 1х109/л и тромбоцитов до 100х109/л и состоит из 9 циклов.

Циклы 1-, 3-, 5-, 7-й проводятся по схеме:

•   Рубомицин — 50 мг/м2 внутривенно в 1-й, 2-й дни;

•   Винкристин — 2 мг внутривенно в 1-й, 8-й дни;

•   Преднизолон — 60 мг/м2 внутрь в 1-14-й дни;

•   L-аспарагиназа — 12 тыс. ЕД/м2 внутривенно или внутримышечно во 2-, 4-, 7-, 9-, 11-, 14-й дни.

Циклы 2-, 4-, 6-, 8-й состоят из введения тенипозида в дозе 165 мг/м2 внутривенно (в течение 1 ч) в 1, 4, 8, 11-й дни (т.е. 2 раза в неделю) и цитозара, который вводится в дозе 300 мг/м2 внутривенно в те же, что и тенипозид, дни вслед за ним (в течение 30 мин-1 ч).

Цикл 9-й состоит из введения метотрексата в дозе 690 мг/м2 внутривенно в течение 42 ч. После окончания введения метотрексата начинается введение лейковорина в дозе 15 мг/м2 каждые 6 ч, всего 12 раз внутривенно или внутримышечно.

Циклы консолидации проводятся примерно каждый месяц, длительность интервала между ними определяется повышением уровня гранулоцитов до 1х109/л, тромбоцитов до 100х109/л.

Терапия поддерживания включает 6-меркаптопурин — 75 мг/м2, назначаемый ежедневно в таблетках, и метотрексат в дозе 20 мг/м2 — 1 раз в неделю в таблетках. При 5-летней длительности терапии в ремиссии каждые 3 месяца целесообразно повторять один из циклов консолидации (поочередно). С. Альтернативный вариант программного лечения остроголимфобластного лейкоза (программа США L-10M, Schauer,1984).

Винкристин — 2 мг вводится внутривенно шприцем в 1-, 8-, 15-, 22-, 29-й дни.

Преднизолон — 60 мг/м2 применяется внутрь ежедневно в течение 5 недель с последующей отменой за 1 неделю.

Адриабластин — 20 мг/м2 вводится внутривенно шприцем в 17-, 18-, 19-й дни.

Больным с исходным гиперлейкоцитозом (220 тыс. в 1 мкл) на 36-й день курса дополнительно вводятся внутривенно циклофосфан 600 мг/м2 и адриабластин 30 мг/м2.

Консолидация ремиссии начинается через 7-10 дней после окончания индукции ремиссии, когда начинается подъем лейкоцитов до 2500 и выше и тромбоцитов до 100 тыс. и выше.

Метотрексат — 15 мг/м2 вводится шприцем 5 дней (1-5-й, 36-40-й, 71-75-й дни).

Цитозар — 200 мг/м2 вводится внутривенно капельно 5 дней (одновременно с метотрексатом, в те же дни).

Тиогуанин — применяется по 120 мг/м2 внутрь каждые 12 ч 6 дней (15-20-, 50-55-, 57-61-й дни) или 6-меркаптопурин — внутрь по 100 мг/м 2 в те же дни, что и тиогуанин.

Цитозар — по 150 мг/м2 вводится внутривенно шприцем каждые 12 ч 6 дней (параллельно 6-меркаптопурин в те же дни).

Винкристин — 1.4 мг/м2 (максимально 2 мг) вводится внутривенно шприцем в 50-й и 57-й дни.

Преднизолон — применяется по 60 мг/м2 внутрь в 50-56-й дни с резкой отменой.

L-аспарагиназа — 20 тыс. ЕД/м2 вводится внутривенно капельно 3 раза в неделю, с 99-го дня в течение 2 недель (т.е. 6 доз).

Циклофосфан — 1200 мг/м2 вводится внутривенно шприцем или капельно на 110-й день.

Перерыв — в среднем 2 недели (после подъема уровня лейкоцитов выше 2500 и тромбоцитов выше 100 тыс. в 1 мкл).

Поддерживающая терапия в ремиссии

Винкристин — 1 мг/м2 (максимум 2 мг) вводится внутривенно шприцем 1-, 8-, 78-, 85-й дни.

Преднизолон — применяется по 90 мг/м2 внутрь в 1-7-й и 78-84-й дни.

Адриабластин — 20 мг/м2 вводится внутривенно шприцем в 15-, 16-, 17-й дни.

6-Меркаптопурин — применяется по 90 мг/м2 внутрь, ежедневно в 36-65-й дни и 106-134-й дни.

Метотрексат — применяется по 20 мг/м2 внутрь в 43-, 50-, 57-, 64-, 113-, 120-, 127-, 134-й дни.

Циклофосфан — 800 мг/м2 вводится внутривенно шприцем на 91-й день.

BCNU (белюстин) — применяется по 80 мг/м2 внутрь на 91-й день.

Перерыв — 21 неделя.

Поддерживающая терапия проводится постоянно (в течение 3 лет).