Согласно данным ангиографических исследований, причиной инфаркта миокарда в большинстве случаев является тромбоз пораженной атеросклеротическим процессом коронарной артерии. В связи с этим сформировалась точка зрения, что тромболитическая терапия, проведенная в первые 6 ч, до консолидации тромба, должна проводиться при отсутствии противопоказаний всем больным инфарктом миокарда. Тромболитическая терапия способствует лизису тромба и восстановлению кровотока в магистральных коронарных артериях, лизису многочисленных микротромбов в мелких сосудах перинекротической зоны. Кроме того, тромболитическая терапия улучшает микроциркуляцию, ограничивает зону некроза (в связи с предотвращением гибели ишемизированных кардиомиоцитов), улучшает прогноз, уменьшает летальность (это не доказано для инфаркта миокарда без зубца Q), улучшает отдаленный прогноз.

Тромболитические средства обладают способностью растворять фибриновый тромб. Лечение тромболитическими средствами эффективно при условии, если оно начато не позднее 4-6 ч после возникновения ангинозного приступа.

Фибринолизин (плазмин) — выделенный из плазмы человека и активированный in vitro трипсином плазминоген (профибринолизин). Раствор фибринолизина готовят непосредственно перед употреблением, растворяя 80,000-100,000 ЕД порошка препарата в 500 мл изотонического раствора натрия хлорида. К раствору обязательно добавляют гепарин из расчета 10,000 ЕД на 20,000 ЕД фибринолизина. После окончания инфузии фибринолизина с гепарином продолжают введение гепарина по 40,000-60,000 ЕД в сутки внутривенно или подкожно в течение 2-3 суток. Однако экзогенный фибринолизин действует медленно, малоэффективен, вызывает повышение температуры тела, аллергические реакции. Поэтому большее распространение получили активаторы эндогенного плазминогена.

Стрептокиназа (стрептаза, целиаза, авелизин, кабикиназа) — непрямой активатор плазминогена, получен из культуры ?-гемолитического стрептококка группы С. Стрептокиназа, введенная в организм больного инфарктом миокарда, образует комплекс с плазминогеном, далее этот комплекс активирует превращение эндогенного плазминогена в плазмин, причем активируются молекулы плазминогена как связанные с фибриновым тромбом, так и свободные, циркулирующие в крови.

Для лечения больных в остром периоде инфаркта миокарда применяются большие дозы стрептокиназы. В 200 мл изотонического раствора натрия хлорида растворяют 700,000-1,500,000 ЕД и вводят внутривенно капельно в течение 60 мин. При более быстром введении (150,000 ЕД препарата за 10-30 мин) эффективность тромболизиса увеличивается, но при этом значительно возрастает риск развития артериальной гипотензии. Для предупреждения аллергических реакций предварительно внутривенно вводят 60-120 мг преднизолона. В крупных медицинских центрах, в которых выполняется коронароангиография, применяется внутрикоронарное введение стрептокиназы (сначала 20,000 ЕД в виде болюса, а затем налаживается инфузия со скоростью 2000-4000 ЕД/мин в течение 60-120 мин). После введения стрептокиназы назначается гепарин в дозе до 40,000 ЕД в сутки.

Стрептокиназа обладает антигенными свойствами. Из-за большой частоты стрептококковых инфекций в крови человека всегда имеются антитела против стрептокиназы, титр которых значительно возрастает после введения препарата. К исходным величинам титр антител возвращается только через 6 месяцев, поэтому повторное введение стрептокиназы возможно не ранее этого срока.

Стрептодеказа — иммобилизованная на водорастворимом декстрине стрептокиназа. Препарат обладает пролонгированным действием в течение 2-3 суток. Непосредственно перед введением 1,000,000-1,500,000 ФЕ (фибринолитических единиц) растворяют в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида и вводят внутривенно в виде болюса 300,000 ФЕ (2-3 мл раствора). В случае отсутствия побочных реакций через 1 ч внутривенно вводят еще 2,700,000 ФЕ препарата, разведенного в 20-40 мл изотонического раствора натрия хлорида, в течение 5-10 мин. Повторное введение препарата возможно только через 6 месяцев. Обязательным условием при проведении вышеописанной тромболитической терапии является одномоментное введение внутривенно 10,000 ЕД гепарина с переходом далее на дозу 40,000 ЕД в сутки (10,000 ЕД 4 раза в сутки под кожу живота в течение 5-7 дней с постепенным уменьшением дозы).

А. Л. Сыркин (1991) указывает, что стрептокиназа оказывает не только фибринолитическое, но также антикоагулянтное и антиагрегантное действие, поэтому в первые сутки применения препарата гепарин может не добавляться. Со вторых суток в связи с повышением коагулирующей способности крови и агрегационной активности тромбоцитов и эритроцитов назначается гепарин по 5000 ЕД 4 раза в день подкожно одновременно с приемом внутрь аспирина по 150-250 мг 2 раза в день. Инъекции гепарина продолжаются около недели. Дозу аспирина через несколько дней уменьшают до 125-250 мг 1 раз в день.

Е. И. Чазов (1992) рекомендует применять гепарин и фибринолитические средства одновременно как можно раньше следующим образом: сразу следует ввести одномоментно внутривенно 10,000 ЕД гепарина, затем в течение 30-60 мин вводить внутривенно капельно 700,000-1,500,000 ЕД стрептокиназы в 200 мл изотонического раствора натрия хлорида с добавлением 7,500-10,000 ЕД гепарина. В дальнейшем дозу гепарина определяют по времени свертывания крови, в последующие 5-7 дней гепарин вводят, подкожно в дозах, достаточных для поддержания времени свертывания крови на уровне, в 1.5-2 раза выше нормального.

Урокиназа (аббокиназа) — фермент, который непосредственно превращает плазминоген в плазмин. Впервые обнаружен в моче человека и ошибочно был принят за киназу. Однако, поскольку он обнаруживается и в крови, его правильнее называть урокиназным активатором плазминогена. В настоящее время урокиназу получают из культуры почек человеческого эмбриона.

Период полувыведения урокиназы составляет 10-20 мин. Основной путь элиминации — разрушение и быстрое выведение печенью. В отличие от стрептокиназы урокиназа не вызывает образования антител. Аллергические реакции при лечении урокиназой наблюдаются редко. Урокиназу вводят внутривенно струйно в дозе 2,000,000 ЕД в течение 10-15 мин. Некоторые исследователи используют более высокие дозы препарата (3,000,000 ЕД в течение 90 мин, причем 1,500,000 ЕД вводят в виде болюса).

А. Л. Сыркин (1991) рекомендует вводить урокиназу в вену следующим образом: вначале 4400 ЕД/кг в течение 10 мин, а затем длительно (в течение 12-24 ч, иногда 72 ч) со скоростью 4400 ЕД/кг/ч. Инъекции гепарина назначают не ранее чем через 1 ч после прекращения введения урокиназы.

Проурокиназа (саруплаза) — одноцепочечный урокиназный активатор плазминогена, обладает большей специфичностью в отношении связанного с фибрином плазминогена по сравнению со стрептокиназой и урокиназой. В клинической практике используют проурокиназу, полученную ДНК-рекомбинантным методом. Препарат назначается внутривенно капельно в дозе 40-80 мг в течение 60-120 мин.

Анизоилированный (ацетилированный) плазминоген — стрептокиназный активаторный комплекс (АПСАК, анистреплаза, эминаза) — неактивный эквимолярный комплекс стрептокиназы и человеческого плазминогена, в котором к активному центру молекулы плазминогена ковалентно присоединена ацильная группа. АПСАК начинает взаимодействовать с плазминогеном только тогда, когда в крови в результате спонтанного деацетилирования будет восстановлена его ферментная активность. Так как в состав препарата входит стрептокиназа, он обладает антигенными свойствами.

АПСАК вводится внутривенно в виде болюса в дозе 30 мг в течение 2-5 мин. В этой дозе АПСАК по эффективности превосходит 1,500,000 ЕД стрептокиназы.

Тканевой активатор плазминогена (ТАЛ) — представляет собой сериновую протеазу с молекулярной массой 72,000 дальтон, которая синтезируется эндотелиальными клетками сосуда. В кровяное русло ТАЛ секретируется в виде одноцепочечной молекулы с молекулярной массой 70,000 дальтон, которая превращается в двухцепочечную под действием плазмина, трипсина, калликреина или активированного фактора Х свертывающей системы крови.

ТАЛ обладает высокой избирательной активностью в отношении связанного с фибрином плазминогена, что обеспечивает его преимущественную активацию на поверхности фибринового тромба.

ТАЛ не обладает антигенными свойствами, не вызывает пирогенных и аллергических реакций.

ТАЛ выделяют из ткани матки человека и из культуры клеток человеческой меланомы. В последние годы ТАЛ получают рекомбинантным методом. Одноцепочечный рекомбинантный ТАЛ называется альтеплазой, двухцепочечный — дутеплазой.

Рекомендуется следующая схема введения рекомбинантного ТАЛ у больных с острым инфарктом миокарда: 60 мг в течение первого часа (из них 6-10 мг струйно в течение 1-2 мин), затем по 20 мг/ч в течение второго и третьего часов, т.е. всего 100 мг за 3 ч.

С 1989 года применяются методики "ускоренного" введения рекомбинантного ТАЛ. Они значительно более эффективны, чем схема 3-часового введения препарата. Одна из "ускоренных" методик введения альтеплазы предложена Purvis et al. (1994): препарат вводится в виде двух болюсов по 50 мг с интервалом в 30 мин.

Создана модифицированная (негликозилированная) форма рекомбинантного ТАЛ — препарат ретеплаза с более длительным T1/2. Ретеплаза вводится в виде двух болюсов по 10,000,000 ЕД с интервалом в 30 мин. Препарат считается самым эффективным тромболитиком при инфаркте миокарда.

Д. В. Преображенский (1996) приводит следующие данные о частоте реканализации коронарной артерии после лечения тромболитическими препаратами. Реканализация после лечения стрептокиназой наблюдается в 43% случаев, АПСАК — в 56%, урокиназой — в 53%, проурокиназой — в 67%, ТАЛ — в 69%. Таким образом, наибольшей фибринолитической активностью обладает рекомбинантный ТАЛ (альтеплаза) и наименьшей — стрептокиназа.

•кровотечения и внутричерепные кровоизлияния (в 0.1-1% случаев); это осложнение чаще наблюдается при лечении ТАЛ и реже при лечении стрептокиназой;

•ретромбоз инфарктобусловившей коронарной артерии после успешной тромболитической терапии встречается примерно в 15-20% случаев. По сводным данным частота реокклюзии составила после лечения ТАЛ — 13%, урокиназой — 10%, стрептокиназой — 9%, АПСАК — 2.4%. Низкую частоту ре-окклюзии инфарктобусловившей коронарной артерии после применения АПСАК объясняют как длительным T1/2, так и отсутствием избирательности к связанному с фибрином плазминогену. Ретромбоз не всегда приводит к развитию повторного инфаркта миокарда. Применение гепарина и аспирина позволяет снизить риск развития ретромбоза и повторного инфаркта миокарда после тромболитической терапии (Я. Гурски, В. Дмоховска-Врублевска, 1993).

При развитии кровотечений в ходе тромболитической терапии следует переливать свежезамороженную плазму и применять ингибиторы фибринолиза. В качестве ингибиторов фибринолиза используются следующие препараты:

•эпсилонаминокапроновая кислота (ЭАКК, амикар) — 100 мл 5% раствора вводится внутривенно капельно в течение 30 мин, затем по 1 г/ч до остановки кровотечения;

•ПАМК (ПАМБА, гумбикс, стриптосолют) обладает малой токсичностью, по антифибринолитической активности в 3 раза превосходит ЭАКК, вводится внутривенно капельно по 1-3 г 3-4 раза в день;

•транексамовая кислота (циклокапрон, френолиз, экзацил) в 10 раз активнее, чем ЭАКК, применяется внутривенно капельно по 1-1.5 г 3 раза в день;

•апротинин (трасилол, контрикал) — ингибитор протеолитических ферментов и фибринолиза, применяется внутривенно капельно по 300,000 ME.

Ингибиторы фибринолиза следует применять для лечения геморрагических осложнений тромболитической терапии с большой осторожностью, лишь при кровотечениях, угрожающих жизни больного, что связано с повышенным риском развития повторного тромбоза при использовании данных препаратов у больных инфарктом миокарда.

Противопоказания к лечению тромболитическими средствами:

•   острое внутреннее кровотечение;

•   недавняя (в течение 10 дней) обширная операция, травма с повреждением внутренних органов;

•   недавняя (в течение 2 месяцев) травма или операция на головном или спинном мозге;

•   неконтролируемая артериальная гипертензия (АД более 200/120 мм рт. ст.);

•   геморрагический диатез, включая тромбоцитопению;

•   геморрагический инсульт в анамнезе;

•   расслаивающая аневризма аорты;

•   острый панкреатит;

•   аллергическая реакция на тромболитический препарат.

 Лечение гепарином

В остром периоде инфаркта миокарда гепарин назначают исходя из следующих соображений:

•гепарин является дополнительным антитромботическим средством во время и после тромболитической терапии в целях предупреждения ретромбоза;

•гепарин обеспечивает профилактику дальнейшего тромбообразования в бассейне коронарной артерии, кровоснабжающей зону инфаркта миокарда;

•применение гепарина уменьшает частоту пристеночного тромбоза левого желудочка, предупреждает венозные тромбозы и тромбоэмболические осложнения;

•гепарин снижает смертность и частоту рецидивов при инфаркте миокарда (MacMahon, 1988).

Гепарин является антикоагулянтом прямого действия, тормозит тромбообразование, способствуя инактивации тромбина его физиологическим ингибитором антитромбином III. Гепарин соединяется с антитромбином III. Комплекс гепарин-антитромбин III тормозит действие не только тромбина, но и активных факторов свертывания XII и XI, а также плазмина и калликреина. Кроме антитромбина III гепарин использует для своего действия также II гепариновый кофактор плазмы. Активируя липопротеинлипазу, гепарин оказывает гиполипидемический эффект. Он также тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, проявляет противовоспалительное и мочегонное действие, уменьшает агрегацию тромбоцитов, улучшает коллатеральное кровообращение.Коммерческие препараты гепарина являются смесью низкомолекулярной (7000 дальтон) и высокомолекулярной (более 25,000 дальтон) фракций. Высокомолекулярная фракция гепарина имеет два активных центра: один — для связывания с антитромбином III, другой — реагирующий с тромбоцитами и снижающий их агрегацию. Низкомолекулярная фракция гепарина обладает только одним центром связывания, аффинным к антитромбину III, и, следовательно, оказывает меньшее влияние на агрегацию тромбоцитов и реже вызывает тромбоцитопению.Согласно рекомендациям Американской коллегии кардиологов и Американской кардиологической ассоциации, лечение гепарином должно начинаться во время или сразу после проведения тромболизиса. Оптимальным путем введения гепарина является внутривенное непрерывное введение со скоростью около 1000 ЕД/ч круглосуточно с помощью инфузомата. При невыполнимости непрерывной инфузии гепарин вводят шприцем в интравенозный катетер каждые 2 ч в удвоенной дозе (по 2000 ЕД). Можно воспользоваться методом введения гепарина под кожу живота по 5000 ЕД с интервалом 4 ч.Д. Алперт, Г. Френсис (1994) рекомендуют ввести 5000 ЕД гепарина внутривенно струйно с переходом на постоянную инфузию 32,000 ЕД в течение 24 ч. Дозу гепарина корректируют, ориентируясь на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Доза гепарина считается оптимальной, если АЧТВ в течение 24-72 ч будет в 1.5-2 раза выше исходного. Нормальное АЧТВ 30-35 с. Можно ориентироваться на время свертывания крови. При адекватной дозе гепарина время свертывания крови увеличивается в 2 раза по сравнению с нормой.Следует обратить внимание на то, что нитроглицерин способен ослаблять антикоагулянтное действие гепарина. По данным Becker и соавт. (1990) резистентность к гепарину возникает при внутривенном введении высоких доз нитроглицерина (скорость инфузии более 350 мкг/мин) и сопровождается снижением концентрации антитромбина III в плазме крови.Общая продолжительность гепаринотерапии при неосложненном инфаркте миокарда — от 3 до 7 дней.

•   геморрагический синдром;

•   тромбоцитопения (в 2.4% случаев);

•   кожная сыпь и другие аллергические реакции;

•   алопеция;

•   остеопороз;

•   некроз кожи при подкожном введении;

•   гипоальдостеронизм;

•   повышение содержания в крови аланиновой трансаминазы.

Лечение гепарином противопоказано при тромбоцитопении и геморрагических диатезах, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, недавнем (в течение 10 дней) кровотечении из желудочнокишечного тракта или мочеполовых путей, перикардите (в том числе при синдроме Дресслера) из-за возможности возникновения гемоперикарда, острой аневризме сердца в связи с риском разрыва миокарда и гемотампонады.При возникновении кровотечений во время лечения гепарином в качестве антидота вводят внутривенно струйно или капельно протаминсульфат из расчета 10-15 мг на 1000 ЕД гепарина, если с момента его последнего введения прошло не более 15 мин. Через 30 мин после введения гепарина дозу протаминсульфата можно уменьшить до 5 мг на 1000 ЕД гепарина. Обычно вводят внутривенно 50 мг препарата в течение 10 мин (при необходимости — до 200 мг в течение 2 ч). Следует помнить о том, что протаминсульфат может вызывать анафилактическую реакцию.При лечении гепарином возможен феномен "отмены" или "реактивации". Он был описан Theroux и соавт. в 1991 г у больных нестабильной стенокардией и заключается в увеличении риска обострения заболевания, развития инфаркта миокарда и клинической смерти после прекращения гепаринотерапии. Феномен "отмены" может развиться после окончания гепаринотерапии и у больных инфарктом миокарда. Для профилактики данного осложнения следует отменять гепарин не сразу, а постепенно снижая суточную дозу, кроме того, перед отменой гепарина целесообразно назначить антиагреганты.

Гирудин является антикоагулянтным веществом, вырабатывающимся в организме пиявок. Он представляет собой полипептид, содержащий 66 аминокислотных остатков, его молекулярная масса около 7000 дальтон. Гирудин является самым сильным и специфическим ингибитором тромбина, независимым от антитромбина III. Гирудин предотвращает все эффекты тромбина — не только превращение фибриногена в фибрин, но и активацию факторов свертывания V, VIII, XIII.В настоящее время налажено промышленное производство гирудина на основе ДНК-рекомбинантного метода. Швейцарская фирма "Ciba-Geigy" выпускает рекомбинантный десульфатгирудин. Его можно применять подкожно и внутривенно. При внутривенном введении скорость инфузии должна составлять 0.02-0.05 мг/кг/ч, подкожно препарат вводится в дозе 0.3-0.5 мг/кг 2-3 раза в сутки. Лечение проводится под контролем АЧТВ (оптимальная величина при лечении — в 1.5-2 раза выше исходной). По данным Cannon и соавт. (1994) рекомбинантный гирудин является более эффективным прямым антикоагулянтом, чем гепарин и перспективен как дополнительный препарат при проведении тромболитической терапии.

Лечение антиагрегантами является общепринятым и обязательным при инфаркте миокарда. Наиболее часто применяется аспирин (ацетилсалициловая кислота). Механизм антиагрегантного действия аспирина изложен в гл. "Лечение хронической ишемической болезни сердца". Аспирин назначается одновременно с гепаринотерапией или с первого же дня инфаркта миокарда, с началом лечения тромболитическими препаратами в дозе, угнетающей образование проагреганта тромбоксана, но не угнетающей синтез антиагреганта простациклина, — 160-325 мг в сутки. Лечение аспирином проводится в течение нескольких месяцев (вплоть до 1года), что является также профилактикой развития повторного инфаркта миокарда.Согласно результатам международного исследования Second International Study of Infarct Survival (1988), лечение больных инфарктом миокарда стрептокиназой в сочетании с аспирином уменьшало 5-недельную смертность на 53%, а монотерапия аспирином — на 23%. Комбинированная терапия стрептокиназой и аспирином уменьшала частоту развития повторного инфаркта миокарда на 38%.При наличии противопоказаний к назначению аспирина (язва желудка и двенадцатиперстной кишки, аспириновая бронхиальная астма, аллергические реакции) в качестве антиагреганта можно применять тиклопидин (тиклид) по 0.25 г 1-2 раза в день.

Непрямые антикоагулянты для лечения острого инфаркта миокарда в настоящее время практически не применяются. Это объясняется тем, что больные инфарктом миокарда получают лечение гепарином, тромболитическими препаратами, аспирином и такая терапия является эффективной как в плане снижения летальности при инфаркте миокарда, так и в плане профилактики повторного инфаркта миокарда. Следовательно, нет надобности в применении непрямых антикоагулянтов, которые создают опасность развития кровотечения при назначении эффективных доз, вызывающих гипокоагуляцию.