Фармдействие. Противоэпилептическое средство, точный механизм действия и его активного метаболита 10-моногидроксипроизводного (МГП) неизвестен. Окскарбазепин и МГП блокируют потенциалзависимые Na⁺-каналы, что приводит к стабилизации мембран перевозбужденных нейронов, ингибированию возникновения серийных разрядов нейронов и снижению синаптического проведения импульсов. Повышенная проводимость K⁺ и модуляция Ca²⁺ -каналов, активируемых высоким потенциалом мембраны, также участвуют в противоэпилептическом действии препарата.

Фармакокинетика. Полностью всасывается после перорального приема. Быстро метаболизируется с образованием фармакологически активного метаболита — МГП. Прием пищи не влияет на скорость и полноту всасывания. Связь с белками МГП — 40% (в основном с альбумином). В терапевтическом диапазоне доз степень связывания не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови. Окскарбазепин и МГП не связываются с альфа₁- кислым гликопротеином. Объем распределения МГП — 49 л. C_max активного метаболита — 34 мкмоль/л, TC_max — 4,5 ч (3–13 ч) после однократного приема в дозе 600 мг. В плазме крови определяется только 2% окскарбазепина, 70% МГП, а остальная часть — вторичные метаболиты, которые быстро выводятся из плазмы крови. C_ss МГП в плазме крови достигаются на 2–3 сут при приеме окскарбазепина 2 раза в сутки. Фармакокинетические параметры равновесного состояния линейны и дозозависимы в диапазоне суточных доз 300–2400 мг. Окскарбазепин быстро метаболизируется цитозольными ферментами печени до фармакологически активного метаболита МГП, который подвергается дальнейшему глюкуронированию. Около 4% дозы гидроксилируется с образованием неактивного метаболита — 10,11-дигидроксипроизводное (ДГП). T_1/2 — 1,3–2,3 ч. T_1/2 МГП  — 9,3±1,8 ч. Выводится преимущественно почками (95%) в виде метаболитов, 1% выводится в неизмененном виде. Около 80% выводимых метаболитов составляет МГП, из них 49% — глюкурониды и 27% — неизмененный МГП. ДГП выводится в неизмененном виде (около 3%), конъюгаты окскарбазепина составляют 13%. Около 4% дозы выводится через кишечник. Незначительно выраженная и умеренная печеночная недостаточность не влияет на фармакокинетические параметры окскарбазепина и МГП. Фармакокинетика при тяжелой печеночной недостаточности не изучалась. Имеется линейная зависимость почечного клиренса МГП от КК. При КК менее 30 мл/мин после однократного приема 300 мг окскарбазепина T_1/2 МГП увеличивается до 19 ч, AUC — в 2 раза. После приема однократной дозы 5–15 мг/кг массы тела, скорректированные по дозе, AUC для МГП на 30% ниже у детей в возрасте от 2 до 5 лет по сравнению с детьми от 6 до 12 лет. У детей с нормальной функцией почек почечный клиренс МГП выше, чем у взрослых, и T_1/2 уменьшается на 10–50% (до 5 –9 ч) по сравнению со взрослыми. После приема однократной (300 мг) или многократной (600 мг/сут) дозы у пациентов в возрасте 60–82 лет C_max и AUC для МГП на 30–60% выше, что связано с возрастным уменьшением КК. Не отмечено каких-либо различий в фармакокинетических параметрах в зависимости от пола в детском, взрослом или пожилом возрасте.

Показания. Монотерапия (в качестве препарата первого выбора), а также в составе комбинированной терапии: простые и сложные парциальные эпилептические приступы (с потерей или без потери сознания), в т.ч. со вторичной генерализацией; генерализованные тонико-клонические эпилептические приступы.

Противопоказания. Гиперчувствительность, период лактации.

С осторожностью. Гиперчувствительность к карбамазепину в анамнезе (в 25–30% могут развиваться перекрестные аллергические реакции на окскарбазепин), беременность. Применение препарата у детей младше 2 лет не изучалось.

Категория действия на плод. C

Дозирование. Внутрь, независимо от приема пищи, с небольшим количеством жидкости. Суспензия может приниматься в неразведенном виде прямо из шприца или разбавляться небольшим количеством воды.

В случае монотерапии или в комбинации с др. противоэпилептическими ЛС курс лечения начинается с клинически эффективной дозы, разделенной на 2 приема. Доза может быть увеличена в зависимости от ответа на терапию. При замене др. противоэпилептического ЛС на окскарбазепин в начале приема окскарбазепина следует постепенно снижать дозу заменяемого препарата. При использовании окскарбазепина в качестве дополнительной терапии в составе комбинированной терапии может потребоваться снижение дозы сопутствующих противоэпилептических ЛС и/или более медленное повышение дозы окскарбазепина.

Монотерапия: начальная доза для взрослых — 600 мг/сут (8–10 мг/кг/сут), разделенных на 2 приема. Адекватный терапевтический ответ наблюдается в диапазоне доз 600–2400 мг в сутки. Доза может постепенно увеличиваться с недельными интервалами не более чем на 600 мг/сут до достижения желаемого терапевтического ответа. В стационарных условиях возможно быстрое повышение дозы до 2400 мг в сутки в течение 48 ч.

В составе комбинированной терапии: начальная доза для взрослых — 600 мг в сутки (8–10 мг/кг массы тела в сутки), разделенных на 2 приема. Адекватный терапевтический ответ наблюдается в диапазоне доз 600–2400 мг в сутки. При наличии клинических показаний доза может постепенно увеличиваться не более чем на 600 мг/сут с недельными интервалами до достижения желаемого терапевтического ответа. Существует ограниченный опыт применения суточных доз до 4200 мг.

Рекомендуемая начальная доза для детей старше 2 лет — 8–10 мг/кг массы тела в сутки, разделенная на 2 приема как при монотерапии, так и в составе комбинированной терапии. В комбинации с др. противоэпилептическими ЛС адекватный терапевтический эффект наблюдается при поддерживающей дозе 30 мг/кг массы тела в сутки. Для достижения желаемого терапевтического ответа возможно постепенное повышение дозы на 10 мг/кг/сут в неделю до максимальной суточной дозы 46 мг/кг массы тела.

Не требуется коррекции режима дозирования у пациентов с незначительно выраженной и умеренной печеночной недостаточностью.

При почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) рекомендуемая начальная доза — 300 мг/сут, которую медленно повышают до достижения желаемого терапевтического ответа.

Побочное действие. Очень часто — более 10%, часто  — 1–10%, иногда — 0,1–1%, редко — 0,01–0,1%, очень редко — менее 0,01%.

Наиболее часто: у взрослых — сонливость, головная боль, головокружение, диплопия, тошнота, рвота, чувство усталости (более чем у 10%), у детей (от 1 мес до 4 лет)  — сонливость (11%), часто — атаксия, раздражительность, рвота, летаргия, чувство усталости, нистагм, тремор, снижение аппетита, гиперурикемия.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль, сонливость; часто — астения, повышенная утомляемость, возбуждение, амнезия, ажитация, апатия, атаксия, нарушение концентрации внимания, дезориентация, депрессия, эмоциональная лабильность, нистагм, тремор.

Со стороны ССС: очень редко — аритмия, AV блокада.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота; часто — запор, абдоминальные боли, диарея; иногда - повышение активности «печеночных» трансаминаз и/или ЩФ, очень редко — панкреатит и/или повышение активности липазы и/или амилазы.

Со стороны органов кроветворения: иногда — лейкопения, очень редко — тромбоцитопения, угнетение костно-мозгового кроветворения, агранулоцитоз, апластическая анемия, нейтропения, панцитопения.

Со стороны водно-электролитного обмена: часто  — бессимптомная гипонатриемия; очень редко — клинически проявляющаяся гипонатриемия (судороги, спутанность сознания, энцефалопатия, затуманивание зрения, тошнота, рвота).

Со стороны кожных покровов: часто — угри, алопеция, сыпь; иногда — крапивница, очень редко — мультиформная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), синдром Лайелла, СКВ.

Со стороны органов чувств: очень часто — диплопия; часто — нечеткость зрительного восприятия, головокружение.

Аллергические реакции: очень редко — полиорганные нарушения, в т.ч. с лихорадкой и сыпью: поражение кровеносной и лимфатической системы (эозинофилия, тромбоцитопения, лимфаденопатия, спленомегалия), мышц и суставов (миалгия, отеки в области суставов, артралгия), нервной системы (энцефалопатия), почек (протеинурия, интерстициальный нефрит, почечная недостаточность), легких (одышка, отек легких, бронхоспазм, интерстициальное воспаление), изменение активности «печеночных ферментов, ангионевротический отек.

Прочие: очень редко — клинически значимая гипонатриемия (Na⁺ — более 125 ммоль/л), как правило, в течение первых 3 мес терапии (у некоторых пациентов — более чем через 1 год).

Передозировка. Симптомы: сонливость, головокружение, тошнота, рвота, гипокинезия, гипонатриемия, атаксия, нистагм.

Лечение: симптоматическое и поддерживающее. Промывание желудка и прием активированного угля для уменьшения абсорбции (в случае недавнего приема препарата). Специфического антидота нет.

Взаимодействие. Окскарбазепин и МГП — ингибиторы цитохрома CYP2C19. Одновременное назначение высоких доз окскарбазепина и ЛС, метаболизирующихся CYP2C19 (фенобарбитал, фенитоин), может привести к взаимодействию. Для некоторых пациентов может потребоваться снижение дозы ЛС — субстратов CYP2C19. Окскарбазепин и МГП слабо или совсем не взаимодействуют с CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D9, CYP2E1, CYP4A4 и CYP4C11.

Окскарбазепин и МГП — индукторы цитохромов CYP3A4 и CYP3A5, участвующих в метаболизме дигидропиридиновых производных БМКК, пероральных контрацептивов и противоэпилептических ЛС (в т.ч. карбамазепина). Одновременное назначение окскарбазепина и субстратов CYP3A4 и CYP3A5 может снижать концентрацию последних в плазме крови.

In vitro МГП — слабый индуктор UDP-глюкуронилтрансферазы и, следовательно, маловероятно, что in vivo способен влиять на метаболизм ЛС, выводящихся в виде конъюгатов (в т.ч. вальпроевая кислота и ламотриджин), однако, может потребоваться увеличение доз одновременно применяемых ЛС, метаболизирующихся системой CYP3A4 или UDP-глюкуронилтрансферазы. В случае необходимости отмены окскарбазепина дозы этих препаратов должны быть адекватно уменьшены.

In vivo концентрация фенитоина в плазме крови увеличивается до 40% при одновременном назначении дозы окскарбазепина 1200 мг/сут и выше, поэтому может потребоваться уменьшение дозы фенитоина. В то же время фенитоин может снижать концентрацию окскарбазепина на 29–35%.

Окскарбазепин повышает концентрацию фенобарбитала на 15% при одновременном назначении. В свою очередь фенобарбитал может снижать концентрацию окскарбазепина на 30–31%.

Окскарбазепин может снижать концентрацию карбамазепина на 22%; в то же время карбамазепин может снижать концентрацию окскарбазепина на 40%.

Клобазам и фелбамат не влияют на концентрацию окскарбазепина. Влияние окскарбазепина на концентрацию этих препаратов не изучалось.

Вальпроевая кислота может снижать концентрацию окскарбазепина на 18%.

Одновременное назначение мощных индукторов P450 (в т.ч. карбамазепина, фенитоина и фенобарбитала) уменьшает концентрации МГП в плазме крови (на 29–40%). Не выявлено явлений аутоиндукции.

Уменьшает AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела на 48–52 и 35–52% соответственно. Нет данных для др. пероральных или имплантируемых контрацептивов. Тем не менее одновременное назначение окскарбазепина и гормональных контрацептивов может приводить к снижению эффективности последних.

Уменьшает AUC фелодипина на 28%, однако, концентрация в плазме крови остается в пределах терапевтического диапазона.

Усиливает седативный эффект этанола.

Верапамил может уменьшать концентрацию МГП на 20% (клинически незначимо).

Циметидин, эритромицин, декстропропоксифен не влияют на фармакокинетические параметры МГП. Не отмечено каких-либо взаимодействий с варфарином при однократном или курсовом приеме окскарбазепина.

Особые указания. Аллергические реакции могут развиваться у пациентов без гиперчувствительности к карбамазепину в анамнезе. В случае развития аллергических реакций препарат должен быть немедленно отменен.

Гипонатриемия (сывороточная концентрация Na⁺ ниже 125 ммоль/л) обычно клинически не проявляется и не требует коррекции режима дозирования, наблюдается у 2,7% пациентов. Концентрация Na⁺ нормализуется при отмене (уменьшении дозы) окскарбазепина или ограничении приема жидкости. У пациентов с нарушениями функции почек, связанными с гипонатремией, или при одновременной терапии с диуретиками, ЛС, влияющими на секрецию АДГ, до начала терапии окскарбазепином следует определять концентрацию Na⁺ в плазме крови, и через 2 нед после начала терапии, а далее ежемесячно или по мере необходимости. При необходимости одновременного назначения салуретиков и др. ЛС, вызывающих гипонатриемию, следует придерживаться тех же рекомендаций. При появлении клинических симптомов гипонатриемии, следует определить сывороточную концентрацию Na⁺.

В период лечения необходимо осуществлять контроль массы тела у пациентов с ХСН для своевременного выявления задержки жидкости. В случае задержки жидкости или прогрессирования симптомов ХСН следует определить сывороточную концентрацию Na⁺. В случае гипонатриемии следует ограничить количество потребляемой жидкости.

В период лечения необходимо тщательное наблюдение за пациентами с нарушением ритма и проводимости в анамнезе.

При подозрении на развитие гепатита в период лечения препарат должен быть отменен.

Женщины детородного возраста, принимающие пероральные контрацептивы, должны быть предупреждены, что одновременное назначение препарата может снижать их эффективность, поэтому рекомендуется дополнительное использование негормональных методов контрацепции.

Опыт применения препарата в период беременности ограничен. Известны отдельные сообщения о возможной связи между приемом препарата и врожденными уродствами (в т.ч. расщепление неба). Необходимо тщательно сопоставить ожидаемые преимущества терапии и возможные ее осложнения, особенно в I беременности при необходимости назначении в период беременности. Следует использовать минимальные эффективные дозы. У женщин детородного возраста препарат рекомендуется использовать в качестве монотерапии. Пациентка должна быть предупреждена о возможных нарушениях развития плода и необходимости антенатальной диагностики.

Противоэпилептические ЛС могут усиливать дефицит фолиевой кислоты во время беременности (одна из возможных причин нарушений развития плода), поэтому в период лечения рекомендуется дополнительный прием фолиевой кислоты.

Применение противоэпилептических ЛС во время беременности может приводить к повышенной кровоточивости у новорожденных, поэтому рекомендуется назначение витамина К в последние недели беременности и новорожденному.

Окскарбазепин и МГП проникают через плацентарный барьер и выводятся в грудное молоко. В период лечения необходимо прекратить грудное вскармливание.

Препарат следует отменять постепенно (риск увеличения частоты эпилептических приступов).

В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

во флаконах темного стекла по 100 или 250 мл (в комплекте с адаптером, шприцем дозирующим пластиковым объемом 1 или 10 мл); в пачке картонной 1 комплект.

в упаковке контурной ячейковой 10 шт.; в пачке картонной 1, 2, 3, 5 упаковок.

Внутрь, вне зависимости от приема пищи (во время, после еды или в промежутках между приемами пищи).

Препарат Трилептал^® может применяться как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами. В обоих случаях курс лечения начинается с клинически эффективной дозы, кратность приема — 2 раза в сутки. Доза может быть увеличена в зависимости от ответа на терапию. При замене другого противоэпилептического препарата на препарат Трилептал^® в начале приема препарата Трилептал^® следует постепенно снижать дозу заменяемого препарата. При применении препарата Трилептал^® в составе комбинированной терапии может потребоваться снижение дозы сопутствующих противоэпилептических препаратов и/или более медленное повышение дозы препарата Трилептал^®.

Приведенные ниже рекомендации относятся к пациентам с нормальной функцией почек. Для этой категории пациентов нет необходимости контролировать концентрации активного вещества в плазме с целью оптимизации терапии препаратом Трилептал^®.

На таблетках имеются риски, их можно разламывать на 2 части для облегчения проглатывания.

При применении препарата Трилептал^® у детей до 3 лет, которые не могут проглатывать таблетки, а также в тех случаях, когда невозможно отмерить требуемую дозу при применении препарата в форме таблеток, назначают препарат Трилептал^® в форме суспензии для приема внутрь.

Взрослым и пожилым пациентам

Монотерапия:  начальная доза — 600 мг/сут (8–10 мг/кг массы тела в сутки), разделенных на 2 приема. Хороший терапевтический ответ наблюдался в диапазоне доз 600–2400 мг/сут. При необходимости возможно постепенное увеличение дозы. Дозу повышают не более чем на 600 мг/сут с интервалом примерно в 1 нед, до достижения желаемого терапевтического ответа. В стационарных условиях имеется опыт быстрого повышения дозы до 2400 мг/сут в течение 48 ч.

Комбинированная терапия: начальная доза — 600 мг/сут (8–10 мг/кг массы тела в сутки), разделенных на 2 приема. Хороший терапевтический ответ наблюдался в диапазоне доз 600–2400 мг/сут. При необходимости возможно постепенное увеличение дозы. Дозу повышают не более чем на 600 мг/сут с интервалом примерно в 1 нед, до достижения желаемого терапевтического ответа.

Применение препарата Трилептал^® в суточной дозе выше 2400 мг. Имеется ограниченный опыт применения препарата в суточной дозе до 4200 мг.

Специальной коррекции режима дозирования для пожилых пациентов не требуется, поскольку терапевтическую дозу препарата устанавливают индивидуально.

Дети

При монотерапии и при применении препарата в составе комбинированной терапии: рекомендуемая начальная доза — 8–10 мг/кг массы тела в сутки на 2 приема.

При необходимости, для достижения желаемого терапевтического эффекта возможно постепенное повышение дозы: с интервалом примерно в 1 нед дозу увеличивают максимум на 10 мг/кг/сут, до максимальной суточной дозы из расчета 60 мг/кг.

При применении препарата Трилептал^® в виде монотерапии и в составе комбинированной терапии, при корректировке по массе тела кажущийся клиренс у детей значительно снижается с увеличением возраста. Детям в возрасте от 1 мес до 4 лет может потребоваться доза препарата, в 2 раза превышающая дозу для взрослых, при корректировке по массе тела; детям в возрасте от 4 до 12 лет может потребоваться доза, превышающая на 50% дозу для взрослых, при корректировке по массе тела.

У детей в возрасте от 1 мес до 4 лет влияние противоэпилептических препаратов — индукторов ферментов печени на их кажущийся клиренс выражено в большей степени, чем у детей более старших возрастных групп (при корректировке по массе тела). При применении препарата Трилептал^® у детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет в комбинации с противоэпилептическими препаратами-индукторами ферментов печени может потребоваться доза окскарбазепина на 60% выше (при корректировке по массе тела), чем при монотерапии препаратом Трилептал^® или при его применении в комбинации с противоэпилептическими средствами, не индуцирующими ферменты. Для детей более старших возрастных групп при проведении комбинированной терапии препаратом Трилептал^® с индукторами ферментов печени может потребоваться незначительное увеличение дозы препарата по сравнению с монотерапией.

У детей младше 3 лет препарат следует применять в форме сиропа в связи с трудностями применения твердых лекарственных форм у этой возрастной группы.

Пациенты с нарушения/ми функции печени. Не требуется коррекция режима дозирования у пациентов со слабыми и умеренными нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушениями функции почек. Для пациентов с нарушениями функции почек (Cl креатинина менее 30 мл/мин) рекомендуемая начальная доза — 300 мг/сут; повышать дозу следует медленно, до достижения желаемого терапевтического ответа.

Инструкция по применению суспензии для приема внутрь

Таблица 2

Таблица пересчета дозы препарата Трилептал^® из мг в мл

Перед приемом суспензии для приема внутрь флакон следует тщательно встряхнуть и сразу же отмерить необходимое количество суспензии. Нужную дозу (мл) набирают из флакона с помощью прилагаемого шприца. При использовании шприца на 10 мл (поставляемого с флаконом на 250 мл — для взрослых и детей старшего возраста) количество суспензии следует округлять до 0,5 мл. При использовании шприца на 1 мл (поставляемого с флаконом на 100 мл — для детей младшего возраста) количество суспензии следует округлять до 0,1 мл. После каждого использования следует плотно закрывать флакон и протирать шприц чистой сухой тканью. Суспензию можно принимать непосредственно из шприца или разбавлять небольшим количеством воды перед приемом. Открытый флакон хранить не более 7 нед.

Суспензия для приема внутрь и таблетки, покрытые пленочной оболочкой, являются взаимозаменяемыми в эквивалентных дозах.