♦высокие дозы гонадотропинов;

♦наличие СГЯ в анамнезе.

●Профилактические мероприятия до начала стимуляции яичников (преимущественный выбор препаратов рекомбинантного ФСГ и назначение их в низких дозах).

●Определение факторов риска в период стимуляции суперовуляции:

♦развитие более 20 фолликулов размером >12 мм;

♦быстрый рост фолликулов;

♦Е2 более 10 000 пмоль/мл.

●Профилактические мероприятия в период стимуляции суперовуляции при угрозе развития СГЯ:

♦использование в качестве триггера овуляции ежедневных аГнРГ в дозе 0,1 мг в случае, если стимуляцию проводят по

протоколу с антагонистами;

♦ранняя аспирация фолликулов в одном яичнике;

♦аспирация всех фолликулов при пункции;

♦отсроченное введение триггера овуляторной дозы ХГЧ;

♦отказ от введения овуляторной дозы ХГЧ;

♦отказ от поддержки лютеиновой фазы препаратами ХГЧ. Одно из альтернативных решений у пациенток программы ЭКО и ПЭ с высоким риском развития СГЯ средней и тяжёлой степеней в качестве ранней профилактической меры и повышения эффективности программы ЭКО: отмена ПЭ, криоконсервация всех эмбрионов «хорошего» качества и последующий перенос в стимулированном или естественном менструальном цикле. Частота наступления беременности при переносе размороженных после криоконсервации эмбрионов составляет 29,5% и не зависит от схемы подготовки эндометрия пациенток к переносу, однако наличие овуляции — оптимальное условие для наступления беременности. Кумулятивная частота наступления беременности на пациентку при отмене переноса в стимулированном цикле, замораживании всех эмбрионов с последующим их переносом составляет 37,1% и достоверно не отличается от аналогичного показателя при переносе «нативных» эмбрионов (47,5%). Вместе с тем следует отметить, что при наличии факторов риска развития СГЯ выбор протоколов стимуляции суперовуляции (с агонистами или антагонистами Гн–РГ), а также стартовые и курсовые дозы используемых препаратов гонадотропинов не считают определяющими. Применение модифицированных схем стимуляции функции яичников, состоящих в отсроченном введении триггера овуляции или его замене на аГнРГ, не целесообразно, так как при их использовании риск развития СГЯ не снижается, а эффективность цикла лечения уменьшается значительно. Для пациенток с риском развития СГЯ можно считать перспективными схемы стимуляции функции яичников с наличием «малых» доз ХГЧ (250 МЕ в сутки) на этапе финального созревания фолликулов (по достижении доминантными фолликулами диаметра 14–16 мм), причём с началом введения ХГЧ целесообразно прекратить введение ФСГ. При таком режиме лечения эффективность может достигать 36%, а частота развития СГЯ — 4%. В случае сочетанного назначения ФСГ и ХГЧ повышается риск развития этого синдрома и многоплодия.

Скрининг не проводят.

Единой классификации СГЯ нет. На основании клиниколабораторных симптомов выделяют 4 степени тяжести синдрома (табл. 19-2).

Таблица 19-2. Классификация СГЯ

* Размер яичников может не коррелировать со степенью тяжести СГЯ в циклах ВРТ в связи с проведением пункции фолликулов.

Различают ранний и поздний СГЯ. Если СГЯ развивается в лютеиновую фазу, и имплантация не происходит, синдром исчезает спонтанно с наступлением менструации, редко достигая тяжёлой формы. Если же имплантация происходит, чаще всего наблюдают ухудшение состояния пациентки, длящееся до 12 нед беременности. Поздний СГЯ вызван значительным подъёмом ХГЧ в плазме крови и ассоциируется с имплантацией и ранним сроком беременности. Спонтанное развитие СГЯ всегда связано с беременностью. Синдром развивается при сроке беременности 5–12 нед. Степень тяжести СГЯ можно расценивать как среднюю и тяжёлую.

Патофизиология СГЯ — предмет научных исследований, основная цель которых — совершенствование тактики ведения данного контингента больных. СГЯ развивается на фоне аномально высоких концентраций половых стероидных гормонов в плазме крови, негативно воздействующих на функции различных систем организма. Пусковой фактор развития синдрома — введение овуляторной дозы ХГЧ. В основе развития синдрома лежит феномен «повышенной сосудистой проницаемости», приводящий к массивному выходу жидкости, богатой белками, в «третье пространство» — интерстиций, и формированию асцита, гидроторакса и анасарки. Однако «фактор Х», приводящий к транссудации жидкости, остаётся неизвестным. СГЯ характеризуется развитием гипердинамического типа гемодинамики, проявляющегося артериальной гипотензией, увеличением сердечного выброса, снижением периферического сосудистого сопротивления, повышением активности системы ренинангиотензинальдостерон и симпатической нервной системы. Сходный тип нарушения кровообращения формируется и при других патологических состояниях, сопровождающихся отёками (сердечной недостаточности с высокой фракцией выброса, циррозе печени). Патофизиологию синдрома изучают в трёх направлениях: роль активации ренинангиотензиновой системы, взаимосвязь иммунной системы и яичников, роль васкулярного эндотелиального фактора роста. В настоящее время СГЯ рассматривают с позиций системной воспалительной реакции (systemic inflammatory response syndrome), на фоне которой возникает массивное повреждение сосудистого эндотелия. У пациенток с СГЯ в перитонеальном транссудате обнаружены высокие концентрации ИЛ1, ИЛ2, ИЛ6, ИЛ8, фактора некроза опухолиα и β). Под действием провоспалительных цитокинов происходит системная активация процессов коагуляции. Выраженная гиперкоагуляция — неотъемлемая часть патогенеза синдрома системного воспалительного ответа. Обсуждают роль микробного фактора при СГЯ и его вклад в развитие синдрома системной воспалительной реакции. Предполагают, что микроорганизмы, колонизирующие кишечник, мочеполовой тракт, могут проникать за пределы среды своего обитания и оказывать на организм воздействие, схожее с таковым при сепсисе. Патофизиологию СГЯ, спонтанно возникшего во время беременности, а также семейные повторяющиеся эпизоды этого синдрома при последующих беременностях, не связанных с использованием методов ВРТ и индукцией овуляции, связывают с мутацией рецепторов к ФСГ.

СГЯ характеризуется широким спектром клинических и лабораторных проявлений:

●увеличением размеров яичников, иногда до 20–25 см в диаметре, с формированием в них фолликулярных и лютеиновых кист на фоне выраженного отёка стромы;

●увеличением сосудистой проницаемости, приводящей к массивному выходу жидкости в «третье пространство» и её депонированию с развитием гиповолемии, с признаками гиповолемического шока, гемоконцентрации, олигурии, гипопротеинемии, электролитного дисбаланса или без них;

●повышением активности печёночных ферментов;

●формированием полисерозитов.

В тяжёлых случаях развивается анасарка, острая почечная недостаточность, тромбоэмболические осложнения, РДС взрослых. Не существует чётких критериев, позволяющих дифференцировать среднюю и тяжёлую степень СГЯ. При СГЯ средней и тяжёлой степени общее состояние оценивают как средней тяжести и тяжёлое. Степень тяжести синдрома напрямую связана с выраженностью гемодинамических нарушений обусловливающих клиническую картину. Начало развития синдрома может быть как постепенным с нарастанием симптоматики, так и внезапным — «острым», при котором в течение нескольких часов происходит резкое перераспределение жидкости в организме с формированием полисерозитов. При манифестация синдрома появляются:

●слабость, головокружение, головная боль;

●мелькание «мушек» перед глазами;

●дыхательные нарушения;

●сухой кашель, усиливающийся в положении лёжа;

●сухость во рту, тошнота, рвота, диарея;

●вздутие живота, чувство распирания, напряжения, боли в животе часто без чёткой локализации;

●редкое мочеиспускание;

●повышение температуры тела;

●отёк наружных половых органов и нижних конечностей.

Яичники увеличены и легко пальпируются через брюшную стенку. На момент манифестации СГЯ у подавляющего большинства пациенток обнаруживают симптомы раздражения брюшины. Дыхательная недостаточность у пациенток с СГЯ, как правило, возникает в результате ограничения дыхательной подвижности лёгких в связи с:

●асцитом;

●увеличением яичников;

●наличием выпота в плевральной или перикардиальной полостях.

В стадии манифестации СГЯ тяжёлой степени может осложняться острым гидротораксом, РДС взрослых, эмболией лёгочной артерии, отёком лёгких, ателектазом, а также внутриальвеолярным кровотечением. Выпот в плевральной полости диагностируют примерно у 70% женщин с СГЯ средней и тяжёлой степени, при этом выпот может носить односторонний или двусторонний характер и возникает на фоне асцита. В некоторых случаях синдром протекает только с признаками одностороннего гидроторакса, причём чаще всего правостороннего. Асцитическая жидкость способна проникать в плевральную полость по ходу грудного лимфатического протока, следующего в средостение через аортальную щель диафрагмы. Описан клинический случай развития шока у пациентки с СГЯ и массивным правосторонним плевральным выпотом, вызвавшим смещение и компрессию органов средостения, а также летальный исход у женщины с СГЯ и гидротораксом в связи с отёком лёгких, массивным кровоизлиянием в просвет альвеол в отсутствии эмболии лёгочной артерии. Лихорадка сопровождает течение СГЯ у 80% пациенток с тяжёлой формой синдрома, при этом повышение температуры возникает на фоне:

●инфекции мочевыводящих путей (20%);

●пневмонии (3,8%);

●инфекции верхних дыхательных путей (3,3%);

●флебита в месте постановки катетера (2,0%);

●воспаления подкожножировой клетчатки в месте пункции брюшной стенки для лапароцентеза (1,0%);

●инфекции послеоперационной раны (1,0%);

●абсцесса ягодицы в месте внутримышечных инъекций прогестерона (0,5%).

Лихорадка неинфекционного генеза у каждой второй больной с СГЯ, вероятно, связана с эндогенными пирогенными механизмами. Описаны единичные случаи сепсиса при тяжёлом течении СГЯ. На фоне развития синдрома обостряются латентно текущие хронические соматические заболевания.

Клинические проявления спонтанного СГЯ формируются в I триместре беременности при сроке гестации от 5 до 12 нед и характеризуются постепенным нарастанием симптомов. Первый клинический признак, заставляющий обратить пристальное внимание на пациентку, — полисерозиты, сопровождающиеся слабостью, абдоминальным дискомфортом. При УЗИ обнаруживают увеличенные яичники с множественными кистами и нормальную прогрессирующую беременность. СГЯ может протекать с развитием тромбоэмболических осложнений. Причина возникновения тромбоза при СГЯ остаётся неизвестной, однако основную роль в патогенезе этого состояния отводят высоким концентрациям эстрогенов, гемоконцентрации и снижению объёма циркулирующей плазмы. Длительные сроки госпитализации, ограничение двигательной активности, снижение венозного возврата в связи с увеличением яичников, повышение активности факторов свёртывающей системы, ингибиторов фибринолиза и тромбоцитов вносят дополнительный вклад в высокий риск развития тромботических осложнений в связи с СГЯ. Показано, что у женщин с тромбоэмболическими осложнениями, возникшими после проведения стимуляции суперовуляции, индукции овуляции и в программах ВРТ, их развитие у 84% происходило на фоне беременности. В 75% случаев отмечали тромбообразование в венозном русле с преимущественной локализацией в сосудах верхней конечности, шеи и головы (60%), однако у ряда больных был диагностирован спонтанный артериальный тромбоз с локализацией в сосудах головного мозга. Реже отмечали образование тромбов в бедренноподколенных, сонных, подключичных, подвздошных, локтевых, брыжеечных артериях и аорте. В литературе описан случай развития у женщины с СГЯ окклюзии центральной артерии сетчатки с потерей зрения, не восстановившейся впоследствии. Частота развития эмболии лёгочной артерии у пациенток с СГЯ и тромбозом глубоких вен нижних конечностей составляет 29%, в то время как у женщин с СГЯ и тромбозом глубоких вен верхних конечностей и артериальным тромбозом риск этого осложнения значительно ниже и составляет 4% и 8% соответственно.

Осложнения: внутрибрюшное кровотечение при разрыве кист яичника, перекрут придатков матки, сопутствующая внематочная беременность. Развитие СГЯ зачастую сопровождается обострением хронических соматических заболеваний.

Диагноз СГЯ устанавливают на основании сбора анамнеза, комплексного клиниколабораторного и инструментального обследования, обнаруживающего увеличенные яичники с множественными кистами, выраженную гемоконцентрацию и гиперкоагуляцию у пациентки, использовавшей в данном цикле методы ВРТ или контролируемую индукцию овуляции для достижения беременности. Типичные ошибки в диагностике СГЯ влекут за собой проведение экстренного оперативного вмешательства по поводу злокачественных опухолей яичников, сопровождающихся асцитом, или перитонита с объёмом операции: двухсторонней овариэктомии или двухсторонней резекции яичников и санацией полости малого таза и брюшной полости.

Использование в данном цикле методов ВРТ или контролируемой индукции овуляции для достижения беременности при бесплодии.

●Общее состояние пациентки средней тяжести или тяжёлое. Кожные покровы бледные, возможен акроцианоз. В ряде случаев обнаруживают иктеричность склер, субиктеричность кожных покровов. Слизистые оболочки чистые, сухие. Могут развиваться отёки передней брюшной стенки, наружных половых органов, верхних и нижних конечностей, в особо тяжёлых случаях — анасарка. Обращают особое внимание на состояние конечностей, области головы, шеи с целью исключения тромбоза глубоких вен.

●При исследовании сердечнососудистой системы обнаруживают тахикардию, гипотензию, тоны сердца приглушены.

●При исследовании дыхательной системы: тахипноэ при физической нагрузке или в состоянии покоя. При перкуссии: притупление лёгочного звука в проекции нижних отделов лёгких с одной или обеих сторон за счёт плеврального выпота. При аускультации — ослабление дыхательных шумов в зоне притупления лёгочного звука, при выраженном гидротораксе — дыхательные шумы не выслушиваются.

●Осмотр органов брюшной полости: живот вздут, зачастую напряжён за счёт формирования асцита, болезненный во всех отделах, но чаще в нижних отделах в области проекции яичников. Живот участвует в акте дыхания или немного отстаёт. На момент манифестации СГЯ могут быть обнаружены слабо положительные симптомы раздражения брюшины. Яичники легко пальпируются через переднюю брюшную стенку, размеры их увеличены. Печень может выступать изпод края рёберной дуги.

●Мочевыделительная система: задержка мочеиспускания, суточный диурез <1000 мл, олигурия, анурия. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Дизурия при отсутствии патологических изменений в анализах мочи может быть обусловлена давлением увеличенных яичников на мочевой пузырь.

●ЦНС: пациентка в сознании, контактна, адекватна. Появление неврологической симптоматики указывает на тромбоз сосудов головного мозга.

●Гинекологическое исследование: бимануального гинекологического исследования следует избегать ввиду высокого риска апоплексии увеличенных яичников и возникновения внутрибрюшного кровотечения. Оценку размеров и состояния матки и её придатков следует проводить по данным УЗИ.

●Анализ крови клинический: гемоконцентрация (гематокрит >40%, гемоглобин >14 г/л); гематокрит >55% свидетельствует о потенциальной угрозе для жизни; лейкоцитоз отражает выраженность системной воспалительной реакции: в некоторых случаях достигает 50x109/л без сдвига влево, тромбоцитоз до 500–600x106/л.

●Биохимический анализ крови: нарушение электролитного баланса, включая гиперкалиемию и гипонатриемию, приводящую к снижению осмолярности плазмы. Гипопротеинемия, гипоальбуминемия, высокий уровень Среактивного белка, повышение активности АСТ и АЛТ, в некоторых случаях — γглутаминтрансферазы или ЩФ, у части больных — увеличение креатинина и мочевины.

●Гемостазиограмма: повышение концентрации фибриногена до 8 г/л, фактора Виллебранда до 200–400%, снижение концентрации антитромбина III ниже 80%, увеличение Dдимера более чем в 10 раз. Нормальные показатели АЧТВ, протромбинового индекса, МНО.

●Иммуноглобулины крови: снижение концентрации в плазме крови иммуноглобулинов IgG и IgA.

●Анализ мочи общий: протеинурия.

●Анализ состава асцитической жидкости: высокое содержание белка и альбумина, низкое число лейкоцитов, сравнительно высокое число эритроцитов, высокие концентрации всех провоспалительных цитокинов, Среактивного белка, глобулиноволй фракции белков.

●Онкомаркёры в плазме крови: концентрация СА 125 достигает максимальных значений до 5125 ЕД/мл ко второй неделе развития СГЯ, когда оба яичника наиболее увеличены. Повышенное содержание онкомаркёра сохраняется до 15–23 нед после появления признаков СГЯ, несмотря на проводимое лечение.

●Прокальцитонин в сыворотке крови определяют у 50% больных в диапазоне значений 0,5–2,0 нг/мл, что расценивают как системную воспалительную реакцию умеренной степени.

●При микробиологическом исследовании мочи, отделяемого из влагалища, цервикального канала обнаруживают нетипичные возбудители у 30% женщин: Pseudomonas, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, E. coli.

●УЗИ органов малого таза: увеличенные яичники от 6 до 25 см в диаметре с множественными кистами, матка нормальных размеров или увеличена, свободная жидкость в полости малого таза и нормальная прогрессирующая одноплодная или многоплодная беременность.

●УЗИ органов брюшной полости: наличие в брюшной полости свободной жидкости в количестве от 1 до 5–6 л. Нормальные размеры и структура печени или гепатомегалия. Эхопризнаки дискенезии жёлчных путей. При исследовании почек чашечнолоханочный комплекс не изменён.

●УЗИ плевральных полостей: свободная жидкость с одной или обеих сторон.

●Эхокардиграфия: на фоне гемодинамических нарушений — снижение фракции выброса, уменьшение конечного диастолического объёма, снижение венозного возврата, в некоторых случаях — свободная жидкость в перикардиальной полости.

●Электрокардиография: нарушение ритма сердца по типу желудочковой экстрасистолии, тахикардии; диффузные изменения миокарда метаболического и электролитного характера.

●Рентгенография органов грудной клетки (проводят при подозрении на РДС взрослых и тромбоэмболию): инфильтраты.

Дифференциальную диагностику проводят с раком яичников. Применяют следующие подходы:

●Совместно с онкогинекологом изучение данных анамнеза, результатов обследования пациентки на момент её включения в программу ЭКО, а также клинической картины заболевания в настоящее время, так как асцит при раке яичников — конечная стадия заболевания. У пациенток с признаками СГЯ до начала стимуляции суперовуляции отмечают нормальные размеры яичников по данным УЗИ, отсутствие асцита, концентрация СА 125 не превышает 35 ЕД/мл.

●Динамическое УЗИ с помощью трансвагинального и трансабдоминального датчиков (при СГЯ отмечают постепенную регрессию всех симптомов и нормализацию размеров яичников; при раке яичников это не происходит).

●СГЯ — всегда гормональнозависимое состояние. В плазме крови — высокие концентрации эстрадиола и прогестерона. При наличии беременности — высокое содержание βХГЧ. При раке яичников концентрации эстрадиола, прогестерона, а также βХГЧ соответствуют норме (при раке яичников и беременности βХГЧ повышен).

●Важное диагностически значимое мероприятие — цитологическое исследование аспирированной жидкости при парацентезе и торакоцентезе. У пациенток с СГЯ отсутствуют цитологические изменения, характерные для рака яичников.

●Принимая во внимание, что клиническая картина СГЯ по ряду признаков сходна с клинической картиной терминальной стадии рака яичников, когда существуют множественные метастатические поражения органов ЖКТ и других систем организма, необходимо проведение УЗИ с целью обнаружения метастатических опухолей. По показаниям — КТ и МРТ.

●Определение динамики концентрации СА 125, раковоэмбрионального Аг и других опухолевых маркёров в плазме крови: при СГЯ их концентрации постепенно возвращаются к норме; при раке яичников — нарастают. Однако опухолевые маркёры не специфичны только для рака яичников. Их высокие концентрации отмечены при воспалительных процессах половых органов, ММ, эндометриозе, ДОЯ, на ранних сроках беременности.

●Диагностическая лапароскопия с биопсией брюшины и большого сальника — заключительный этап дифференциальной диагностики СГЯ и рака яичников. Как было отмечено, геморрагический асцит в сочетании с увеличенными яичниками — конечная стадия рака яичников. При лапароскопии у таких больных обнаруживают просовидные высыпания на брюшине и большом сальнике, увеличение лимфатических узлов большого сальника. Биопсия этих образований и лимфатических узлов большого сальника — критерий постановки диагноза рака яичников. У пациенток с СГЯ асцитическая жидкость, как правило, прозрачна, при лапароскопии брюшина и большой сальник визуально не изменены, всю полость малого таза занимают увеличенные яичники синюшнобагрового цвета с множественными геморрагическими кистами и кистами с прозрачным содержимым. При тяжёлых стадиях СГЯ яичники выходят за пределы малого таза и могут достигать края печени и желудка. От биопсии яичников лучше воздержаться, так как очень велика опасность кровотечения даже при точечной биопсии, что может привести к трагическим последствиям.

●В процессе наблюдения за пациенткой обязательно проводят динамический ультразвуковой и гормональный мониторинг. При отсутствии регрессии описанных симптомов СГЯ и яичниковых кист в течение 8–12 нед следует провести повторное комплексное обследование пациентки с консультацией специалистов с целью исключения диагноза рака яичников.

●Ввиду вовлечения в патологический процесс всех органов и систем осмотр терапевтом обязателен.

●При подозрении на тромботические осложнения — консультация сосудистого хирурга.

●При выраженном гидротораксе — консультация торакального хирурга для решения вопроса о выполнении пункции плевральной полости.

●Консультация анестезиологареаниматолога при тяжёлом и критическом СГЯ.