В свою очередь, малигнизированная клетка производит энзимы, разрушающие строму, цитолитические, антигенные и другие субстанции, ингибиторы роста, а также ангиогенин. Посредством этих продуктов и различных функциональных приспособлений она реализует одно из главных своих биологических качеств — агрессивность, которая особенно ярко проявляется на таких этапах прогрессии, как инвазия и метастазирование.
Четырехступенчатый процесс инвазии. I ступень выражается в начальной реализации агрессивных качеств озлокачествленных клеток и обособлении их из опухолевого узла. На II ступени происходит прикрепление опухолевых клеток к базальной мембране, а в неэпителиальных опухолях — к матриксу интерстициальной ткани с помощью специфических факторов. Далее опухолевые клетки должны преодолеть в базальной мембране такие субстанции, как коллаген IV типа, ламинин, фибронектин, а в интерстинальной ткани — коллаген I—III типов, эластин, фибронектин. На III ступени осуществляется местный протеолиз. Для последующего продвижения опухолевые клетки продуцируют коллагеназы, катапсины, эластазу и другие субстанции. По мере завершения протеолиза наступает ГУ ступень — миграция клеток. По достижении инвазивной опухолью 1 см в диаметре и массы примерно в 109 клеток создается достаточно предпосылок для начала метастатического процесса. Среди различных концепций о патогенезе метастазирования доминирует каскадная теория. Она подразумевает, что метастазирование — последовательный, клонально-селективный и в то же время вероятностный (стохастический) процесс. Из опухоли, достигшей диаметра в 1 см, в венозную кровь переходит более 1 млн клеток за 24 ч, но большинство из них погибает в сосудистой системе. Однако по наличию клеток в крови вероятность, что единичная циркулирующая опухолевая клетка даст начало метастатическому очагу, оценивается ниже, чем 1:106.
Основные положения каскадной теории сводятся к тому, что процесс метастазирования имеет шесть ступеней:
1) подрастание опухолевых клеток к лимфатическому сосуду;
2) подрастание опухолевых клеток к кровеносному сосуду;
3) инвазия в кровеносный сосуд;
4) эмболия, фиксация или «прилипание» клеток в циркулярном русле какого-либо органа;
5) экстравазальное распространение опухолевых клеток;
6) прогрессивный рост метастатического очага.
Считается, что в процессе выбора опухолевыми клетками органа для метастатического поражения большую роль играют свойства их клеточной поверхности.
Клеточный атипизм. Клеточный, или цитологический, атипизм — это морфологические проявления опухолевого роста на уровне клетки. Он выражается в полиморфизме — изменении размеров и формы клеток, ядерном атипизме. Название опухоли образуется из корня слова, обозначающего греческое или латинское наименование ткани, из которой она развилась, с добавлением окончания «ома» или слова «бластома» (в случае доброкачественной опухоли) и слов «карцинома», «рак», «саркома» (в случае злокачественного новообразования; иногда ставится прилагательное «злокачественная»).
Выделяют три группы признаков, свойственных новообразованиям:
1) беспредельность роста (способность делиться в бесконечном количестве генераций);
2) автономность клеточного роста;
3) клеточный атипизм.
Все опухоли происходят из комбиальных, или герминативных, клеток, служащих источником регенерации тканей и стволовых клеток.
В процессе дифференцировки опухолевые клетки приобретают сходство с тканями, из которых они развились. Практически все ткани организма могут быть источниками опухолевого роста.
Особенностью опухолевого роста является атипия — комплекс отличительных признаков отличающихся от нормальных тканей. Выделяют функциональную, структурную и тканевую атипии.
Функциональная атипия опухолевых клеток выражается в усилении анаэробного гликолиза — расщеплении глюкозы до лактата в присутствии кислорода. В опухолевых клетках гликолиз протекает не только в отсутствие снабжения кислородом клетки, но и в его присутствии, что создает известную устойчивость опухолевых клеток к гипоксии. В опухолевой ткани гликолитические процессы преобладают над окислительными. Все перестройки метаболизма в опухоли направлены на приспособление клеток к дефициту кислорода, который всегда сопровождает ее рост. По составу опухолевая клетка отличается от неопухолевой большим содержанием воды, ионов натрия и кальция, в меньшей степени — калия, магния. По сравнению с неопухолевой клеткой цитоплазма опухолевой клетки более богата белками, нейтральными жирами и фосфолипидами, холестерином, гликогеном, нуклеиновыми кислотами, недоокисленными продуктами обмена. Структурная, или морфологическая, атипия опухоли выражается в нарушении гистологической, цитотипической и структурной дифференцировок. Выраженность структурной атипии бывает различной не только в гистологически разных новообразованиях, но и в пределах одной опухоли. Тканевая атипия характеризуется нарушением порядка расположения клеток, свойственного для данного тканевого органа. Бесспорным признаком злокачественной опухоли является инвазия опухолевых клеток за пределы органа, проникновение клеток в лимфатические и кровеносные сосуды и рост по периневральным щелям.
Рост и особенности роста опухолей. Местный рост — опухоль растет сама из себя за счет деления, окружающие нормальные ткани страдают вторично, не перерождаясь. Смешанных злокачественных новообразований в местном очаге нет. Термина «смешанное злокачественное новообразование» не бывает, хотя он сохраняется для некоторых опухолей (например, смешанная опухоль слюнной железы). Все опухоли эпителиальной структуры — рак. Никогда эпителиальная злокачественная опухоль не превращает соседнюю ткань в злокачественную. Соседние ткани иногда образует капсулы.
Биологические виды роста:
1) экспансивный, или раздвигающий, рост;
2) инфильтративный, или инвазивный, рост.
Биологический вид роста определяет клиническое течение опухоли — доброкачественное или злокачественное. Для 1-го вида (доброкачественных опухолей) характерны:
— экспансивный рост,
— отодвигание, раздвигание или сдавление окружающих тканей;
— капсула;
— четкие границы;
— распад (реже);
— отсутствие метастазов;
— медленный рост.
Для 2-го вида (злокачественных опухолей) типичны:
— инфильтративный рост;
— отсутствие капсулы;
— отсутствие четкой границы;
— распад (чаще);
— бурное метастазирование;
— быстрый прогрессивный рост.
Подразделение опухолей на доброкачественные и злокачественные не всегда возможно. Поэтому отдельно выделяют новообразования с местно-деструирующим ростом и потенциально злокачественные.
Для местно-деструирующих опухолей, как и для злокачественных, характерен инфильтративный рост, и даже после их радикального удаления зачастую развиваются рецидивы. Однако такие опухоли не обладают способностью к метастазированию. К этому типу относят базалиому (базально-клеточный рак) кожи, плеоморфную аденому слюнной железы (смешанную опухоль), десмоидные фибромы.
В группу потенциально злокачественных новообразований включены опухоли, которые при морфологических признаках доброкачественности иногда могут метастазировать. Это карциноиды тонкой кишки, гигантоклеточная опухоль кости (остеобластокластома), мукоэпидермальная опухоль слюнной железы, гранулезоклеточная опухоль яичников. Инвазивные свойства опухоли и способность к метастази- рованию зависят от продукции опухолевыми клетками своеобразных протеолитических ферментов, разрушающих внеклеточный матрикс.
Анатомические формы роста:
1) папилломатозные, полипообразные;
2) язвенные;
3) инфильтративные.
Направление опухолевого роста:
1) экзофитные — вид узла, который выступает в просвет полого органа или распространяется в толще паренхиматозного;
2) эндофитные — инфильтративная опухоль распространяется по стенке органа (вдоль бронхов, по подкожной клетчатке, в подслизистом слое);
3) смешанная форма роста — язвенно-инфильтративная.
При экзофитных формах роста макроскопическая и микроскопическая граница опухоли равна 1 см.
При язвенной форме рака эта граница — не менее 4 см. При инфильтративной форме (основная масса роста в глубине) минимальная микроскопическая граница равна 6 см. Биологические особенности или виды опухолей определяют прогноз. В патологии имеется еще один вид роста — оппозиционный (вовлекающий). Он характерен для воспаления, может присоединиться к опухолевому виду роста, увеличивая объем, границы опухоли. Это часто определяет планы лечения — подготовка к операции и лучевому лечению включает противовоспалительную терапию.
Метастазирование (от греч. meta — середина й status — положение)
— основной способ распространения раковых клеток путем отделения от основного очага.
Способность опухолевых клеток распространяться по организму
— свойство цельной опухолевой клетки, а не ее субстрата.
Отделившаяся опухолевая (раковая) клетка сокращается и перемещается амебовидно — со скоростью 4 мм/ч; саркоматозная — 6 мм/ч, проникает в кровеносный или лимфатический сосуд через стенку сосуда, растворяя ее гиалуронидазой (лизирующим ферментом).
Момент появления опухолевых клеток не совпадает с проявлением метастатических очагов. Только 1% клеток, циркулирующих в кровеносном русле, способен в дальнейшем к образованию метастатического очага.
Пути распространения. Выделяют следующие пути распространения опухолевых клеток:
1) лимфогенный — регионарный;
2) гематогенный — органы депонирования крови (печень, легкие).
Первый путь до печени и легкого — венозный, дальнейшее распространение из этих органов — артериальная диссеминация.
Лимфогенный путь более характерен для рака, гематогенный
— для саркомы. Вторичное метастазирование для саркомы
— лимфогенное, а первичное — гематогенное.
Для лимфогенного метастазирования характерна этапностъ (хотя возможна и ретроградность). Выделяют четыре этапа: органный, межорганный, системный (аортальный) и отдаленный ретроградный или ортоградный.
Признаки, характерные для лимфатического узла, пораженного метастатическим процессом:
— изменение формы лимфоузла;
— изменение консистенции (уплотнение);
— увеличение до 2 см (капсула еще сохранена); более 2 см (метастатический инфильтрат);
— безболезненность.
Клинические признаки: преметастатическая фаза — гиперплазия, увеличение элементов, высокий уровень реактивности лимфатической ткани, защитный барьер сохранен.
Отдаленное метастазирование. Гематогенное:
1) чаще легкое, множественные метастазы, различные по величине, как правило, располагаются в паренхиме и клинически себя не проявляют;
2) множественные метастазы не имеют тенденции к распаду,
но вызывают интоксикацию;
3) не проявляются болевым синдромом.
Дополнительные пути метастазирования:
1) периневральный — происходит по щелям, отмечаются сдавление нервов, мучительный болевой синдром (может быть регионарным);
2) диссеминация в полостях — часто в брюшной полости,
происходят имплантация, оседание в углубленных местах (например, при раке желудка — метастаз Шницлера; жидкость в плевральной полости, брюшной полости, обычно с геморрагическим оттенком);
3) спинномозговой канал метастаз из печени (в головной и спинной мозг), может частично сохранять свою функцию — выделять желчь;
4) перекрестное метастазирование — из яичника в яичник за счет сальника.
Особенности рецидивирования. К числу способов распространения злокачественных опухолей относятся их возвраты, или рецидивы, наблюдающиеся после оперативного или лучевого излечения опухолей. Большинство рецидивов возникает на том месте, где находилась «излеченная опухоль», происходит от недостаточного радикального удаления ее хирургическим способом или от неполной гибели ее клеток после лучевых воздействий. Эти рецидивы появляются в первый год после операции или лучевой терапии и являются, по существу, простым продолжением роста опухоли. Такие рецидивы обозначаются как прямые, резидуальные. Непрямые рецидивы появляются до двух лет после радикального лечения. По истечении года после лечения рецидивы становятся более редкими. Однако даже через 5, 10 и более лет возможны рецидивы в рубцах на месте удаленных опухолей.Чаще они возникают не на том же месте, где была опухоль, а вблизи от него, в том же органе или в симметричном парном органе. Еще чаще можно наблюдать отдаленные поздние рецидивы в регионарных лимфатических узлах или в отдаленных органах. Такие рецидивы называют свободными от прямой связи с первичной опухолью, а также регионарными. Рецидивы имеют различное происхождение. Часть их является не возвратом старого, а возникновением нового заболевания на том же месте, где раньше возникла первая злокачественная опухоль. Поздние отдаленные рецидивы приходится рассматривать как долго дремавшие метастазы. Их развитие обычно совпадает с местным повреждением (травмой) или с общим заболеванием организма, понижением его защитных сил. Истинные рецидивы имеют то же гистологическое строение, что и первоначальные опухоли. Однако нередко они менее дифференцированные. Как правило, рецидивы растут более злокачественно, чем первоначальные опухоли. Рецидивы злокачественных опухолей, возникшие после лучевого лечения, оказываются менее чувствительными к повторному лучевому воздействию. Первичная множественность опухолей — местная (т.е. в одной области тела) и раздельная (в разных органах); симметричная (на лице), одновременная (синхронная) и последовательная (метахронная). В настоящее время констатировано заметное увеличение числа больных первично-множественными злокачественными опухолями. Тому имеются много причин.
1. Прогрессивно увеличивается число излеченных онкологических больных. В экономически развитых странах их около 50%. Поэтому возрастают потенциальные возможности возникновения метахронных первичных опухолей. Лечение первичной опухоли устраняет ее как следствие, а не как причину болезни, в связи с чем больные доживают до реализации второй, третьей и последующих опухолей, а также новообразований, характерных для соответствующего возрастного периода жизни.
2. Комплексное обследование первичных больных на современном уровне способствует выявлению синхронных первично- множественных опухолей. Динамическое наблюдение за больными обеспечивает своевременную диагностику вторых опухолей.
3. Широкое и эффективное использование многокомпонентного, комбинированного и комплексного лечения неизбежно увеличивает опасность развития вторичных новообразований, индуцированных облучением либо противоопухолевыми лекарствами. На повышение частоты неоплазий, несомненно, оказало влияние увеличение заболеваемости гормонозависимыми опухолями.
Механизм патогенеза первично-множественных опухолей.
В настоящее время признают, что опухолевые зачатки могут находиться на разных этапах канцерогенеза и состоять из разных клонов опухолевых клеток. При их слиянии это обусловливает развитие полиморфного рака; при достаточно большом расстоянии между этими зачатками возможно развитие самостоятельных узлов первично-множественной опухоли, причем развитие очагов может идти одновременно и(или) последовательно. На каком фоне возникают первично-множественные опухоли? Чаще всего они возникают на фоне: а) воспалительных и дистрофических изменений в тканях; б) канцерогенного действия лекарственных препаратов; в) влияния производственных факторов (асбест, хром и т.д.). Критерии первично-множественных опухолей. Общих критериев первично-множественных для всех локализаций злокачественных опухолей всех локализаций не существует и не может существовать из-за различий в онкогенезе. Каждая опухоль развивается по своим специфическим законам. Какая же классификация удобна? Она должна учитывать локализацию опухолей, время их выявления и гистологическую структуру.
По локализации первично-множественные опухоли делятся:
1) на систематизированные;
2) корреспондирующие;
3) несистематизированные.
