Всё для всех - медицина
Главная Регистрация Вход
Приветствую Вас, Гость · RSS
Меню сайта
Форма входа
Поиск
Реклама
Мини-чат
Статистика

Онлайн всего: 1
Гостей: 1
Пользователей: 0
Облако
 Рост и распространение злокачественных опухолей

РОСТ И РАСПРОСТРАНЕНИЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

Онкология — это интегрированная совокупность биологических и медицинских знаний о природе (происхождении, развитии, диагностике, клинической картине, лечении и профилактике) опухолевого роста (Н.Н. Трапезников). Достижения генетики и молекулярной биологии последних десятилетий оказали огромное влияние на понимание природы инициализации и прогрессии злокачественных новообразований.Окончательно установлено, что рак представляет собой гетерогенную группу заболеваний, каждое из которых вызывается комплексом генетических нарушений, определяющих свойство неконтролируемого роста и способность к метастазированию.
Злокачественная опухоль — болезнь, в основе которой лежит повреждение генетического материала клетки, ведущее к ее бесконтрольной пролиферации, метастазированию и утере способности программируемой клеточной смерти — апоптозу (С.А. Тюляндин, 1999). Развитие опухоли — процесс многоступенчатый, многоэтапный не только в преклинической фазе, когда совершается злокачественная трансформация клетки, но и тогда, когда он обретает черты нозологической формы.
Признаки злокачественного опухолевого роста:
• беспредельность роста;
• относительная автономность роста;
• клеточный атипизм;
• способность к метастазированию;
• прогрессия опухолевого роста — нарастание злокачественности со временем «от плохого к худшему». Время против больного.
Процесс появления опухолевой клетки. Твердо установлено, что нормально функционирующая высокодифференцированная клетка любой ткани, не участвующая в делении, не подвержена
опухолевой трансформации. Эту трансформацию претерпевают клетки, способные к делению, вступающие в клеточный цикл (клетки костного мозга, желудочно-кишечного тракта и др.). Они выполняют в ткани комбиальную, или резервную, роль. Такие клетки (стволовые, полустволовые, бласты, предшественники) обеспечиваютнормальное обновление дифферонов в ткани и в определенном ритме вступают в митоз.
Регенерация и дифференцировка клеток регулируется специальными генами. При повреждении этих генов указанная регуляция нарушается и возникает опухолевая трансформация клеток. Клетки, подвергающиеся опухолевой трансформации, называют клетками-мишенями.
Гены, участвующие в процессах регуляции клеточного роста и дифференцировки:
• I группа — онкогены (доминантные трансформирующие гены) — это нормальные клеточные гены, изменения в структуре которых приводят к продукции аберрантного белкового продукта и нарушению нормальных взаимосвязей с белками- партнерами. Активация их способствует пролиферации клетки и метастазированию опухоли.
• II группа — антионкогены, или гены-супрессоры, кодирующие ключевые регуляторные белки, потеря которых влечет за собой нарушение контроля клеточной пролиферации. Гены- супрессоры ингибируют процесс пролиферации, стимулируют дифференцировку клеток и апоптоз. Изменения в генах-супрессорах приводят к нарушению клеточной пролиферации и дифференцировке клеток.
• III группа — гены, кодирующие циклинзависимые киназы — нормальные регуляторы клеточного цикла и их ингибиторы.
• IV группа — гены-модуляторы, не отвечающие за злокачественную трансформацию клеток, но способствующие распространению опухоли в организме (гены главного комплекса гистосовместимости,
иммунного ответа; гены, контролирующие функционирование протеолитических ферментов и др.). В настоящее время известно более 100 различных онкогенов и около 10 генов-супрессоров. Изменения в структуре обеих групп генов могут явиться основой наследственной предрасположенности к заболеванию злокачественными опухолями.
Малигнизация нормальных клеток — следствие каскадного накопления в их геноме различных нарушений. Предполагается, что развитию рака у человека способствуют изменения 6— 10 генетических факторов:
• точечные мутации в кодирующих и регуляторных областях онкогенов и генов-супрессоров;
• амплификация (увеличение числа копий) онкогенов;
• активация онкогенов;
• утрата отдельных аллелей и генных локусов вследствие
хромосомных перестроек;
• модуляция экспрессии генов на уровне транскрипции и трансляции.
Изменений в пределах всего одной копии протоонкогена достаточно для превращения его в онкоген с возросшей стимулирующей активностью.
Один из основоположников онкологии Н.Н. Аничков в 1931 г. на I Всесоюзном съезде онкологов говорил, что в основе возникновения опухолей лежит мутационный процесс.
Канцерогенез — многостадийный процесс, который является результатом воздействия на человека различных факторов, как экзогенных (окружающая среда и образ жизни), так и эндогенных (генетические, гормональные, иммунологические), и их взаимодействия. Переход от основной стадии канцерогенеза в другую (последующую или предыдущую) также происходит в результате
взаимодействия экзогенных и эндогенных факторов, которые могут и способствовать, и противодействовать этому процессу.
Процесс канцерогенеза разделяют на два стадии: инициации и промоции.
I стадия — инициации — в начальную стадию зарождения опухоли под воздействием определенных веществ или факторов происходит трансформация клеток-мишеней в результате взаимодействия канцерогена с ДНК клетки. Стадия инициации протекает быстро, в течение нескольких часов или суток после хронического, реже однократного, воздействия. Она является, вероятнее всего, необратимой. Считают, что фенотип клеток-мутантов в финале инициации остается нормальным, но эта клетка приобретает опухолевый генотип.
I I стадия - промоции — в трансформированных клетках происходит экспрессия генетических изменений в результате повторного влияния канцерогена. Клетки приобретают опухолевый фенотип, пролиферируют. В результате образуется видимая глазом опухоль. Это характерно для фенотипа только злокачественных клеток.
Стадии инициации и промоции принципиально отличаются характером изменений, происходящих в клетках.
На I стадии необходимо воздействие канцерогена с генетическим аппаратом клетки, на II стадии это не обязательно. Кроме того, каждая из этих стадий может вызываться специфичным, только ей присущим агентом.Считается, что истинные (полные) канцерогены обладают и инициирующей, и промоторной активностью, которые у разных канцерогенов выражены в разной степени. В последующем стадия промоции необратима, т.е. после какого-то момента, несмотря на прекращение действия промотора,прогрессия опухоли продолжается. Эта фаза не относится к промоции, а является независимой прогрессией, поскольку для ее осуществления не требуются никакие специфические агенты. Ее принято называть автономным ростом опухоли, т.е. ростом, продолжающимся в отсутствии любого этиологического фактора. Превращение нормальной клетки в опухолевую — процесс инициируемый на молекулярном уровне и включающий последовательную работу нескольких групп генов. Причем онкогенам принадлежит главная роль, заключающаяся в запуске этих процессов. Учитывая разный качественный и временной характер изменений генома клеток-мишеней, понятие опухолевая мутация заменилось понятием опухолевая трансформация. Для доброкачественной опухолевой трансформации и формирования соответствующего фенотипа клеток характерна также двухмутационная модель. Начальная 1-я мутация и 2-я мутация, которая может произойти через разное время после 1-й, приводят к малигнизации. Предполагается, что первоначальная мутация сопровождается появлением промежуточных клеток. Эти клетки, имея нормальный или почти нормальный фенотип, лишенные агрессивных пролиферативных потенций, формируют доброкачественную опухоль. Последняя имеет компенсированную форму до повторной мутации, трансформации, которая приводит к малигнизации промежуточных клеток и развитию злокачественной опухоли. Концепцию многостадийной трансформации удобно применить и в отношении дисплазии. Очевидно, она — продукт такой опухолевой трансформации, которая тоже приводит к формированию фенотипа «промежуточных клеток», стоящего ближе к малигнизированному фенотипу, чем к нормальному, по сравнению с промежуточными клетками доброкачественных опухолей. Так, в части учения о канцерогенезе, касающейся механизмов опухолевой трансформации клеток-мишеней, прослеживаются две гипотетические линии:

1) трансформация — скачкообразный процесс, внезапно приводящий к развитию малигнизации;

2) опухолевая трансформация — поэтапный, стадийный процесс.

На 1-м этапе (зарождение доброкачественного образования) с течением времени в результате новой трансформации происходит озлокачествление, которое может осуществляться и на фоне различных хронических неопухолевых процессов без предшествующей доброкачественной опухоли или дисплазии. В учении о морфогенезе злокачественных опухолей много лет доминируют две теории:
1) теория уницентрического роста. В одном центре возникает малигнизированный фенотип. В дальнейшем рост злокачественной опухоли из указанной клетки происходит в центробежном направлении по закону геометрической прогрессии: одна клетка дает две, далее — четыре, восемь и т.д. При этом рост может иметь либо сразу инвазивный характер, либо вначале экспансивный (экзофитный), а затем инвазивный. Однако в этой теории не нашли убедительной трактовки доброкачественные опухоли;
2) теория мулътицентрического и стадийного роста опухолей. Утверждается, что опухолевый рост начинается не с появления малигнизированного фенотипа, а с пролиферации нескольких клеток-мишеней (центров). Если они близко расположены друг к другу, то формируется один опухолевый узел, а если удалены друг от друга, то возникают первично-множественные опухоли.
Развитие малигнизации проходит через последовательно сменяющие друг друга стадии: очаговая гиперплазия — доброкачественная опухоль — дисплазия (или рак in situ) — злокачественная опухоль.
Весь арсенал этих изменений образует опухолевое поле.Концепция опухолевого поля, выдвинутая R.Willis в начале 50-х годов XX в., дала теоретическое объяснение быстро развивающимся рецидивам злокачественных опухолей при экономной резекции последних и оставлении в органе зон оппозиционного роста. Она стимулировала более радикальные лечебные подходы. Нашло теоретическое обоснование и высказывание ΗΉ. Петрова «маленький рак — большая операция». Обе теории содержат отдельные, в принципе правильные, положения, но есть и устаревшие, нуждающиеся в существенной концептуальной поправке.

Современное представление о морфогенезе опухолей. Включает следующие основные положения.

1. Опухолеродный эффект может локализоваться либо в одной клетке-мишени, либо в нескольких удаленных друг от друга и трансформировавшихся асинхронно клетках, реже — синхронно. В зависимости от условий и характера трансформации фенотип опухолевой популяции может нести доброкачественный заряд, некий «переходный», приводящий к дисплазии, и злокачественный. Таким образом, рост злокачественной опухоли начинается либо внутри доброкачественной опухоли, либо в зоне дисплазии, либо на основе хронических патологических процессов продуктивного типа.
2. Изредка озлокачествленные клетки в течение какого-то времени не дают инвазивного роста и гиперплазии (рак in situ), но если такие клетки разрастаются, то в каждом случае их размножение происходит из одной клетки в центробежном направлении. Один фокус роста дает одну опухоль; мульти- центрические фокусы тоже сливаются в один фокус, реже дают начало множественным опухолям. При множественных опухолях разный биологический потенциал и асинхронность развития создают им фенотипическую мозаичность, образуется опухолевое поле. Оно является финальным выражением «полевого» опухолеоидного воздействия на ткань. Таким образом, именно указанное воздействие и мультицентрическая трансформация приводят к формированию опухолевого поля.
3. Определенное значение для морфогенеза имеют варианты внутриопухолевого антиогенеза. Концепцию об антиогенезе предложил в начале 70-х годов XX в. I. Folkman. В 1971 г. он выделил белковый фактор, который стимулирует деление клеток эндотелия, вызывает пролиферацию капилляров и способствует их врастанию из прилежащей неопухолевой ткани в опухоль. С тех пор для любых злокачественных опухолей, имеющих определенную первичную локализацию, выделяют две фазы роста по отношению к развитию их сосудистой сети. Первая фаза — аваскулярная. За счет питания из среды микроокружения опухолевые клетки пролиферируют и могут создать очаг диаметром до нескольких миллиметров. Установлено, что уже в это время они способны продуцировать ангиогенин — специфическое вещество белковой природы, стимулирующее капилляропластику даже в ничтожных концентрациях —порядка 10—12 или 10—15 г. По мере достижения опухолевым очагом указанных размеров концентрация ангиогенина возрастает до пороговой величины. С этого времени начинается вторая фаза.
Вторая фаза — васкулярная. Под влиянием ангиогенина эндотелий кровеносных капилляров, расположенный в микроокружении опухоли, начинает пролиферировать, отпочковываться и строить новые капилляры в самой опухоли. Параллельно на границе вновь образованного эндотелия и стромы осуществляется синтез вещества базальной мембраны — рост перицитов. В эту фазу создаются предпосылки для инвазии. Опухолевые клетки способны проникать между новообразованными фрагментами базальной мембраны (до завершения ее перестройки), раздвигать эндотелий и распространяться по вновь созданному капилляру. Однако, учитывая, что количество клеток в такой опухоли может превышать критические размеры (1—2 мм) и опухоль может пронизываться сосудами, следует отметить, что в ряде случаев данный тип новообразованияотнести к «раннему раку» нельзя.  Сопоставляя структурные проявления различных стадий канцерогенеза, можно выделить следующие этапы формирования опухоли (Л.М. Шабар, 1969):
1) предопухолевые пролифераты (гиперплазия);
2) доброкачественные опухоли;
3) дисплазия;
4) carcinoma in situ;
5) инвазивный рак.
Зачастую в этой цепочке может отсутствовать одно из звеньев — чаще всего второе. При росте опухоли и формировании метастазов важную роль играет образование сосудов — ангиогенез. Образование сосудов является одним из главных факторов, регулирующих процессы пролиферации опухолевых клеток, влияющих на прогрессию и спонтанную регрессию злокачественных новообразований. В настоящее время выделены и другие ангиогенные факторы белковой природы, продуцируемые опухолями, ускоряющие или ингибирующие образование сосудов. К позитивным факторам, способствующим ангиогенезу относят: ангиогенин, трансформирующий ростовый фактор, фактор роста эндотелия сосудов, фактор роста фибробластов, эпидермальный фактор роста, гранулярно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, фактор некроза опухоли, ИЛ-8. Эти факторы вызывают образование сосудов в опухолевом очаге за счет миграции в него эндотелиальных клеток из прилегающей соединительной ткани и последующего их деления. К негативным регуляторам, подавляющим образование сосудов, относят: ангиостатин — компонент плазминогена, ингибитор хрящевой ткани, гепариназу, тканевый ингибитор протеиназ и др.С возникновением в опухоли сосудов появляется возможность метастазирования (количество клеток в опухоли — 106, а размеры опухоли превышают 1—2 мм). В новообразованиях меньших размеров питательные вещества и кислород поступают в опухоль из окружающей ткани в ограниченном количестве посредством диффузии. Дальнейший рост опухоли зависит от новообразования сосудов, через которые к клеткам поступают кислород и питательные вещества. Сразу после васкуляризации опухоли начинается быстрое экспоненциальное размножение клеток. Питание васкуляризированной опухоли, осуществляемое за счет механизмов перфузии, способствует ее росту и повышает возможность инвазии и метастазирования. Прекращение по тем или иным причинам образования сосудов в опухоли способно на время остановить ее рост и перевести в «дремлющее состояние», что может быть использовано для лечения опухолей. Согласно концепции об ангиогенезе, карцинома in situ — это та форма рака, которая не перешла в васкулярную фазу роста. Она может сохранять 1-ю фазу роста в течение неопределенного времени (до тех пор, пока ангиогенин не достиг пороговой величины). Уменьшение или прекращение продукции ангиогенина в развитой опухоли позволяет объяснить феномен фазы покоя (dormant tumor), а также редчайшие варианты регресса злокачественных опухолей. Первую теорию прогрессии опухолей создал в конце 50-х годов XX в. L. Foulds. Под прогрессией он понимал автономное и стадийное развитие опухоли с приобретением на каждой стадии качественно новых свойств, чередующихся в направлении усиления злокачественности. Такая трактовка была передовой, так как впервые подразумевалась этапная эволюция неоднородной популяции опухолевых клеток. В этом смысле она сохраняет основополагающее значение и сейчас, однако некоторые ее положения подлежат критике. В начале 70-х годов XX в. P. Nowell выдвинул теорию клональной эволюции опухолей. Он предложил рассматривать прогрессию как этапно-селективный процесс, движущей силой которого является приобретенная генетическая лабильность (неустойчивость) опухолевых клеток. Считают, что даже в том случае, если злокачественная опухоль развивается из одной клетки, в ее популяции по мере роста нарастает гено- и фенотипическая лабильность клеток, формирующих клоны. Это приводит к внутри- и межклональной гетерогенности. Степень гетерогенности в разных опухолях варьирует. Доброкачественные опухоли оцениваются как относительно гомогенные. Часть злокачественных новообразований, имеющих высокую дифференцировку опухоли, также отличаются большей гомогенностью. При этом в первом случае в популяции доминирует один клон, во втором — сразу несколько и каждый из них со своей программой размножения и дифференцировки. В последнем случае в паренхиме от участка к участку может сильно колебаться митотическая активность, а также уровень и направленность дифференцировки — так возникают полиморфные опухоли.
Давно известно, что злокачественная опухоль почти всегда прогрессирует в сторону не только повышения агрессивности ее клеток, но и снижения общего уровня дифференцировки ткани, вплоть до анаплазии. Однако это происходит не путем утраты дифференцировки высокодифференцированными клетками, а через клонально-селективный процесс, в ходе которого большинство малигнизированных клеток с течением времени может просто не достигать высокого или даже умеренного уровня дифференцировки. Малигнизированная клетка находится в многогранных и сложных отношениях с микроокружением. Так, макрофаги стромы, лимфоциты, тромбоциты, эндотелий капилляров продуцируют цитолитические и цитостатические факторы, мутагенные, гормональные, энзимные субстанции и факторы роста. Клетки паренхимы и оседлые клетки стромы органа, в котором возникла опухоль, также продуцируют факторы роста и дифференцировки, различные гормональные и другие факторы.
Действие всех их направлено на опухолевую клетку.

Перейти на страницу:2  3

Copyright MyCorp © 2017
Это интересно
Наш опрос
Оцените мой сайт
Всего ответов: 71
Друзья сайта
Космический реминерализатор RemarsGel (РемарсГель) доктора Холодова Разное Create a free website Rating All.BY
Счётчики
Яндекс.Метрика Рейтинг сайтов и каталог. Количество посетителей всего, за день Яндекс.Метрика Яндекс.Метрика
Google