В структуре онкологической заболеваемости женщин злокачественные опухоли шейки матки составляют почти 15% и среди поражений органов репродуктивной системы стабильно занимают третье место после рака молочной железы и ракаэндометрия. В структуре онкологической смертности РШМ также занимает третье место, уступая лишь раку яичников и раку эндометрия. Заболевание относят к разряду «визуальных локализаций», при этом качество диагностики не улучшается. В России начальный рак выявляют у 15,8% первичных больных, запущенный РШМ стадий III–IV — в 39,5% наблюдений.
КОД МКБ-10
С53 Злокачественное новообразование шейки матки.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Ежегодно в мире регистрируют 370 000 первичных больных РШМ и 190 000 женщин умирают от этого заболевания. Большинство случаев (78%) приходится на развивающиеся страны, что соответствует 15% всех злокачественных новообразований. Это вторая по частоте причина смерти. В развитых странах РШМ составляет 4,4% всех злокачественных новообразований, в России — 5,1%. Заболеваемость за 10 лет немного снизилась с — 57,6% до 51,3% (в 2003 г.). Пик
заболеваемости приходится на возраст 40–50 лет. У молодых женщин в возрастной группе до 40 лет отмечают рост показателей заболеваемости. Особенно заметна тенденция к увеличению количества случаев РШМ у лиц до 29 лет — 7% в год. Это свидетельствует как о низком уровне санитарнопросветительской работы среди населения, так и о недостаточном внимании, уделяемом лечению фоновых и предраковых заболеваний шейки матки в группах риска. У гинекологов общей лечебной сети практически отсутствует онкологическая настороженность во время осмотра молодых женщин. Факт увеличения числа заболевших в этой возрастной группе считают прямым отражением низкого уровня сексуальной культуры населения, связанного с отсутствием должной информации о роли контрацептивных средств в профилактике ИППП.
ПРОФИЛАКТИКА
Риск заболеть РШМ наиболее высок у женщин промискуитетной группы (раннее начало половой жизни, частая смена сексуальных партнеров, наличие ИППП, первые роды в очень раннем возрасте, частые аборты). Основным способом профилактики РШМ считают своевременное выявление фоновых, особенно предраковых, процессов и их лечение. Не менее важно использование барьерных средств контрацепции, препятствующих распространению ИППП, к которым относят и ВПЧ, считаемый этиологическим фактором развития РШМ. Лечение ВПЧинфекции, используемое в настоящее время, нельзя признать вполне удовлетворительным, так как применяемые подходы лишены противовирусной специфичности и заключаются в проведении иммунотерапии и локальном воздействии (деструкция, удаление) на очаг поражения. В настоящее время вакцинация [вакцина против вируса папилломы человека (гардасил©)] эффективна в предотвращении индуцированных типами 6, 11, 16 и 18 ВПЧ раковых заболеваний половых органов, предраковых эпителиальных дисплазий и генитальных кондилом.
СКРИНИНГ
Применение скрининговых программ обследования населения позволяет выявлять заболевание на стадии предрака или на начальной форме рака. Решающую роль в постановке точного диагноза имеет правильное проведение диагностических манипуляций. Ведущим диагностическим скрининговым тестом при массовых обследованиях населения считают цитологическое исследование мазков с шейки матки и цервикального канала, позволяющее заподозрить патологические диагностики по Папаниколау. В нашей стране используют одну из модификаций данного метода (окраска мазков гемотоксилином и эозином). Материал для цитологического исследования получают из зоны переходного эпителия таким образом, чтобы в нём оказались клетки не только поверхностного, но и глубоких слоев. Перед взятием мазка шейку матки необходимо легко протереть ватой, предметные стекла должны быть обезжирены. Полученный материал переносят на стекло, тщательно контролируя распределение материала и следя за тем, чтобы толщина мазка была умеренной. Следует помнить о возможных ошибках, встречающихся на различных этапах цитологического исследования:
●патологические клетки не попадают в соскоб;
●шпатель не захватывает зону поражения;
●патологические клетки не попадают со шпателя на предметное стекло;
●ошибочная интерпретация цитологической картины.
Чувствительность метода при РШМ составляет 85–95%. Скрининг цервикального рака следует начинать спустя 3 года после первого полового контакта, но не позже чем в возрасте 21 года. Периодичность скрининга: ежегодно в течение первых двух лет, при отрицательных данных далее каждые 2– 3 года. Прекращение скрининга возможно у женщин после 70 лет при интактной шейке матки и при условии трёх и более зарегистрированных, последовательных отрицательных цитологических исследований в пределах последних десяти лет.
КЛАССИФИКАЦИЯ
В мире используют две классификации РШМ: по системе FIGO (Международной федерации акушеров и гинекологов) и по системе ТNМ, в которой распространённость поражения регистрируют на основании клинического исследования, включающего все виды диагностики (табл. 29-1). Нулевой стадии FIGO соответствует РШМ Тis по системе ТNМ — преинвазивная карцинома.
Таблица 29-1. Классификация рака шейки матки. Первичная опухоль
ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ТИПЫ
Гистологическая структура опухоли — один из наиболее важных критериев при выборе плана лечения и для прогноза заболевания. В большинстве случаев выявляют плоскоклеточную форму (85% случаев), причём среди них, с учётом степени дифференцировки, ороговевающий рак (зрелая форма) составляет 20–25%, неороговевающий рак (средняя степень зрелости) — 60–65%, низкодифференцированный рак (незрелая форма) — 10–15%. В эндоцервиксе относительно часто выявляют аденокарциному — 15–20%. Редкие формы РШМ (светлоклеточную, мукоэпидермоидную, мелкоклеточную и т.д.) выявляют у 1–1,5% пациенток.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Ведущую роль в канцерогенезе РШМ отводят ПВИ как наиболее частому виду ИППП. Возбудитель ПВИ — группа ДНКсодержащих вирусов, относящихся к семейству Papavaviriade (HPV — human papilloma virus), обладающих способностью инфицировать и трансформировать эпителиальные клетки шейки матки. С помощью молекулярно- биологических методов идентифицируют около 100 серотипов ВПЧ, из которых 30 выявляют при поражениях половых органов. Выделяют следующие формы генитальной ПВИ: клиническая, субклиническая, латентная. К вирусам высокого онкогенного риска относят типы 16, 18, 31, 33 ВПЧ, среднего риска — типы 30, 33, 35, 39, 45, 52, низкого — типы 6, 11, 40, 44, 61. При плоскоклеточном РШМ наиболее часто выявляют тип 16 ВПЧ, тогда как тип 18 наиболее распространён при аденокарциноме, низкодифференцированном РШМ. Вирусы «низкого» онкологического риска выявляют преимущественно при остроконечных и плоских кондиломах, слабой дисплазии и редко при инвазивном раке. Вирусы «высокого» онкологического риска обнаруживают в 95–100% неинвазивных и инвазивных форм РШМ. Средний возраст при стадии I РШМ составляет 47,6 лет, при II — 57,7, при III — 55,9, при IV — 59,8 лет. Соотношение выявляемых стадий РШМ следующее: стадия I — 37,9%, стадия II — 32,1%, стадия III — 25,7%, стадия IV — 4,3%. Около 30% больных инвазивными формами РШМ составляют женщины молодого возраста.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
РШМ принадлежит к опухолям, которые длительное время протекают бессимптомно. Появление клинических симптомов и жалоб говорит о далеко зашедшем опухолевом процессе. Наиболее часто больные предъявляют жалобы на обильные бели, кровянистые выделения и боли. Первые симптомы. Бели носят жидкий, водянистый характер и обусловлены лимфореей из участка опухоли, подвергшегося некрозу или распаду. Кровотечения — самый частый клинический симптом. Кровотечения при РШМ носят характер многократно беспорядочно повторяющихся кровянистых выделений, усиливающихся в предменструальном и постменструальном периодах. В начале заболевания кровянистые выделения часто носят характер контактных, возникают после полового акта, натуживания или пальцевого исследования шейки матки. Боли по своему характеру, локализации, интенсивности бывают различны, бывают локализованы в поясничной области, крестце и под лоном. Поздние симптомы. Развиваются в результате регионарного метастазирования, прорастания соседних органов, присоединения воспалительного компонента. К ним относят боли, повышение температуры тела, появление отёков конечностей, нарушения работы кишечника, мочевыделительной системы. Общие симптомы. К ним относят общую слабость, повышенную утомляемость, снижение работоспособности.
ДИАГНОСТИКА
АНАМНЕЗ
При выяснении анамнеза необходимо обратить внимание на перенесённые заболевания, нарушения менструальной и репродуктивной функций, изменения в работе кишечника и мочевого пузыря, возраст больной, семейное положение, образ жизни.
ФИЗИКАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
Шейка матки доступна для визуальных и инвазивных методов исследования, что способствует выявлению РШМ на ранних стадиях. Ранняя диагностика включает несколько различных исследований. Расширенная кольпоскопия позволяет изучать состояния эпителия шейки матки под 7,5–40кратным увеличением. Особое внимание уделяют зоне трансформации. Для повышения информативности исследования используют ряд специфических проб. Одна из них состоит в аппликации на шейку матки 3–5% раствора уксусной кислоты, что позволяет оценить состояние терминальной сосудистой сети, питающей эпителий шейки матки. В норме сосудистая сеть представлена разнокалиберными, постепенно ветвящимися сосудами в виде щёток, метёлок, кустиков. После обработки уксусной кислотой нормальные сосуды сокращены. Атипия сосудов проявляется хаотическим расположением неанастомозирующих сосудов причудливой формы. Они сильно извитые, имеют штопорообразную или шпилькообразную форму и т.д. (возникают в результате бурного роста эпителия, вследствие задержки развития сосудистой сети), при обработке уксусной кислотой сокращения атипических сосудов не происходит. Сосудистую атипию считают гораздо более подозрительным признаком малигнизации, чем участки ороговевшего эпителия. Злокачественные процессы часто сопровождает пролиферация кровеносных сосудов и изменения их структуры Широко используют пробу Шиллера (обработка шейки матки 2–3% Люголя раствором с глицерином©). Данная проба основана на способности зрелых клеток многослойного плоского эпителия, богатых гликогеном, окрашиваться в тёмно- коричневый цвет. Нередко только с помощью этой пробы можно выявить патологически изменённый эпителий в виде йод- негативных участков. Правильно оцененная кольпоскопическая картина позволяет выявить зону поражения и выполнить прицельную биопсию из подозрительного участка для последующего гистологического исследования.
ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
В качестве опухолевого маркёра плоскоклеточного РШМ в сыворотке крови пациентки определяют уровень специфического Аг — SCC. В норме он не превышает 1,5 нг/мл. При плоскоклеточном РШМ в 60% случаев выявляют повышение уровня опухольассоциированного Аг. Считают, что если SCC исходно повышен (более 1,5 нг/мл), особенно при стадиях IB и IIB, то вероятность развития рецидива рака возрастает в 3 раза. Концентрация данного маркёра выше
4,0 нг/мл у впервые выявленных больных свидетельствует о поражении регионарных лимфатических узлов.
ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
При подозрении на предопухолевую патологию или РШМ необходимо проводить углублённую диагностику (биопсия шейки матки, выскабливание цервикального канала). При проведении биопсии необходимо соблюдать ряд условий:
●биопсию выполняют после кольпоскопии. Биопсия должна быть выполнена в сочетании с выскабливанием шеечного канала, желательно с предшествуюшей цервикоскопией, позволяющей провести визуальную оценку эндоцервикса. Данные мероприятия при наличии рака могут помочь в определении уровня поражения (инвазии), а следовательно, правильно выработать тактику лечения;
●биопсия должна быть сделана скальпелем, так как при использовании конхотома происходит деформация взятого материала и, как правило, не удаётся получить необходимый объём подлежащих тканей;
●выполняя биопсию, необходимо, по возможности, удалить весь подозрительный участок с подлежащими тканями (отступя от его границ, не повреждая эпителиальный пласт, при этом захватывая строму шейки матки не менее чем на 5 мм). Особую роль играет правильная интерпретация морфологического исследования, проведённая патоморфологом. Гистологическое исследование считают заключительным и решающим методом диагностики РШМ, позволяющим
определить характер морфологических и структурных изменений. Стадию РШМ определяют с помощью УЗИ, рентгенографии лёгких, цистоскопии, ирригоскопии. По показаниям выполняют КТ и МРТ.
ПОКАЗАНИЯ К КОНСУЛЬТАЦИИ ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ
Все пациентки с подозрением на РШМ должны быть проконсультированы онкологом (онкогинекологом) для проведения углубленного обследования. При установленном диагнозе необходим консилиум с обязательным участием онкогинеколога, радиолога и химиотерапевта для выработки плана лечения. После направления для консультации или лечения в специализированный центр необходимо контролировать судьбу больной и ход лечения.
ЛЕЧЕНИЕ
ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ
При начальных стадиях РШМ у женщин молодого, репродуктивного возраста можно проводить органосохраняющее лечение, поскольку наиболее часто опухоль локализована в зоне переходного эпителия, а при поражении цервикального канала — в нижней и средней его трети. Изолированное поражение верхней трети цервикального канала наблюдают крайне редко (2% случаев), что свидетельствует о локальном характере опухолевого поражения, а частота
метастазирования в лимфатические узлы при этом не превышает 1,2%. Основная цель экономных операций: излечение злокачественного образования с соблюдением принципов онкологической радикальности и с сохранением репродуктивной функции.
ПОКАЗАНИЯ К ГОСПИТАЛИЗАЦИИ
Госпитализация показана для проведения операции, химиотерапевтического лечения, лучевой терапии, комбинированного лечения и в ряде случаев для проведения сложных диагностических исследований. Лучевую терапию и химиотерапию можно проводить амбулаторно.
ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ
При РШМ IА1 стадии (без неблагоприятных факторов прогноза) у лиц молодого, репродуктивного возраста, соматически отягощённых больных может быть выполнена высокая конусовидная ампутация шейки матки. После этой операции (в пределах здоровых тканей) показано строгое динамическое наблюдение. Мазки по Папаниколау делают через 4 мес, через 10 мес, затем ежегодно, если оба предыдущих исследования онкологической патологии не выявили. У лиц старшего возраста рекомендуют выполнение экстирпации матки. При распространённости РШМ до стадии Т1A2 частота поражения регионарных лимфатических узлов возрастает до 12%, поэтому тазовая лимфодиссекция должна быть включена в протокол лечения. Рекомендуют операцию Вертгейма, или расширенную экстирпацию матки с транспозицией яичников. Для сохранения репродуктивной функции можно выполнить высокую конусовидную ампутацию шейки матки с забрюшинной или лапароскопической тазовой лимфодиссекцией. Динамическое наблюдение осуществляют с использованием мазков по Папаниколау через 4 и 10 мес, в последующем при отсутствии патологии в двух мазках — ежегодно. Стандартное хирургическое лечение РШМ IB1 стадии: расширенная экстирпация матки с придатками. У больных репродуктивного возраста яичники могут быть сохранены и выведены за пределы таза (возможно проведение послеоперационной лучевой терапии). Транспозиция яичников может быть выполнена при плоскоклеточном раке высокой и умеренной степени дифференцировки и отсутствии опухолевой сосудистой эмболии.
КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ
У больных ранними стадиями РШМ (IB1, IIA <4 см) прогноз благоприятный. Заболевание может быть радикально излечено как с использованием хирургического метода в сочетании с брахитерапией, так и при использовании лучевой терапии. Выбор метода лечения зависит от возраста, соматического статуса, мнения больной. Тактику лечения определяют на консилиуме. Больная должна быть информирована о терапевтических альтернативах, включая осложнения и ожидаемые результаты. Стандартная лучевая терапия в стадиях IB1 IIA (опухоль <4 см в диаметре): дистанционное тазовое облучение в сочетании с брахитерапией. Рекомендуемые дозы, включая дистанционную и внутриполостную радиацию, составляют 55–65 Гр. Доза дистанционного компонента на область таза должна быть 40–45 Гр. Соответственно дозы при брахитерапии необходимо определять согласно биологической эквивалентности.
Первичное лечение РШМ стадии IB2–IIA (первичный очаг >4 см в диаметре) включает:
●химиолучевое лечение;
●расширенную экстирпацию матки и послеоперационную лучевую (химиолучевую) терапию;
●неоадъювантную химиотерапию (три курса химиотерапии на основе препаратов платины), сопровождаемую расширенной экстирпацией матки, с добавлением по показаниям послеоперационной лучевой или химиолучевой терапии. Химиолучевое лечение. К применению рекомендуют сочетание дистанционной лучевой терапии и внутриполостной лучевой терапии с параллельно проводимой химиотерапией на основе препаратов платины (фторурацил в сочетании с цисплатином или только цисплатин). Суммарные дозы лучевой нагрузки должны составлять 80–85 Гр, в точке В — 50– 65 Гр.
Расширенная экстирпация матки и послеоперационная лучевая (химиолучевая) терапия. При расширенной экстирпации матки на первом этапе есть возможность уточнить распространённость опухоли и прогностические факторы операции проводят сочетанное лучевое или химиолучевое лечение. Риск рецидива выше у больных с поражением лимфатических узлов, большим объёмом опухоли, периваскулярной и васкулярной инвазией, а также глубоким инфильтративным ростом, превышающим одну треть стенки шейки матки. Адъювантная лучевая терапия на область таза улучшает показатели выживаемости по сравнению с результатами только хирургического лечения. Использование адъювантного химиолучевого лечения (фторурацил в сочетании с цисплатином или только цисплатин) при обнаружении опухоли в крае резекции улучшает показатели выживаемости больных в сравнении со стандартным вариантом лучевого воздействия.
Неоадъювантная химиотерапия в сочетании с расширенной экстирпацией матки. Вариантом лечения РШМ стадии IB2–IIA (опухоль >4 см в диаметре) считают проведение трёх курсов дооперационной химиотерапии (схемы на основе препаратов платины) с последующей расширенной экстирпацией матки, послеоперационной лучевой или химиолучевой терапией.
Частота осложнений при проведении комбинированного лечения выше, чем при использовании только операции. Снижению риска осложнений без ухудшения онкологических результатов способствует некоторое уменьшение полей облучения, включающих влагалище, ткани параметрия с верхней границей, располагающейся на уровне S1–S2, а не на уровне L5–S1 позвонков.
При местнораспространённом РШМ (стадии IIB, III: параметральный, влагалищный варианты и IVA) первичное лечение включает дистанционную лучевую терапию, брахитерапию и химиотерапию. В случае высокой эффективности такого воздействия возможно выполнение операции Вертгейма с последующим продолжением лучевой терапии (с учётом ранее полученных доз). Больным репродуктивного возраста до начала специального лечения может быть выполнена транспозиция яичников с целью сохранения гормонального гомеостаза. Первичную тазовую эвисцерацию выполняют при стадии IVA РШМ, при условии отсутствия поражения стенки таза, пузырновлагалищного или прямокишечновлагалищного свища. Во втором этапе рекомендуют химиолучевое лечение. Лечение РШМ IVB стадии и рецидивов считают наиболее сложным. Прогноз обычно неблагоприятный. Рецидивы подразделяются на тазовые, отдалённые и смешанные. Большинство из них развивается в течение первых 2 лет после подтверждения диагноза. Средняя продолжительность жизни составляет 7 мес. Лечение локальных рецидивов включает различные хирургические подходы: от удаления собственно рецидивной опухоли, вплоть до тазовой эвисцерации. Радикальное облучение с адъювантной химиотерапией показано при изолированном рецидиве после радикальной операции. При появлении метастазов в тазу или при продолженном росте опухоли после нерадикального лечения проводят химиотерапию с паллиативной целью. Цисплатин считают наиболее эффективным препаратом для лечения РШМ. Средняя продолжительность жизни в данном случае составляет до 7 мес. Вариантами лечения местного рецидива после радикальной лучевой терапии может быть выполнение расширенной экстирпации матки с придатками или тазовой эвисцерации (в зависимости от распространённости опухоли). Расширенные резекции показаны у больных с «центральной» локализацией рецидива, вовлечением мочевого пузыря и (или) прямой кишки, без признаков интраперитонеального или тазового распространения, без вовлечения в процесс стенок таза. Прогноз относительно благоприятный у больных, перенесших полную ремиссию на срок, превышающий 6 мес, у которых размер рецидивной опухоли менее 3 см в диаметре, и не вовлечены боковые стенки таза. Пятилетняя выживаемость после тазовой эвисцерации составляет 30–60% Операционная летальность не превышает 10%. У больных РШМ стадии IVB и при выявлении метастазов ведущую роль в лечении играет системная химиотерапия. Обычно используют схемы на основе цисплатина.
Местное лучевое воздействие на отдалённые метастазы используют в целях достижения паллиативного эффекта при болевом синдроме в связи с поражением костей или головного мозга.
ДАЛЬНЕЙШЕЕ ВЕДЕНИЕ
Периодические осмотры больных из 3й клинической группы должны включать: оценку жалоб, общий и гинекологический осмотр, цитологическое исследование мазков с культи шейки матки и из цервикального канала после органосохраняющего лечения или из влагалища. Необходимо определять динамику экспрессии опухолевых маркеров (SCC), проведение УЗИ, а по показаниям — КТ с периодичностью 1 раз в 3 мес на протяжении первых двух лет, 1 раз в 6 мес на протяжении 3, 4 и 5 года или до выявления признаков прогрессирования. Рентгенологическое исследование органов грудной клетки необходимо проводить каждые 6 мес.
ПРОГНОЗ
Выживаемость пациенток непосредственно связана со стадией заболевания, и её пятилетние показатели составляют: для стадии I — 78,1%, II — 57,0%, III — 31,0%, IV — 7,8%, все стадии — 55,0%. Пятилетняя выживаемость больных РШМ после комбинированного лечения достигает высоких значений, что связано с совершенствованием методов лечения, а также с соблюдением принципов дифференцированного подхода к выбору метода лечения. Вместе с тем степень распространения РШМ остается одним из основных прогностических факторов. В связи с этим улучшения результатов лечения достигают в основном за счёт увеличения продолжительности жизни больных раком стадий I и II, в то время как показатели таковой при стадии III остаются стабильными.
