Парапротеинемии

Парапротеины— это иммуноглобулины, легкие или тяжелые цепи иммуноглобулинов, продуцируемые одним клоном B-лимфоцитов. Диагноз парапротеинемии ставят, если при электрофорезе, иммуноэлектрофорезе или иммунофиксационном электрофорезе сыворотки или мочи  выявляются моноклональные антитела. Заболевания, при которых наблюдается парапротеинемия, перечислены в табл.16.6. В 30% случаев парапротеинемия обусловлена гемобластозами. Парапротеинемии различаются по типу тяжелых (гамма, мю, альфа, дельта, эпсилон) и легких (каппа и лямбда) цепей. Частота отдельных форм парапротеинемий соответствует относительному содержанию этих цепей в норме. Так, парапротеинемия, проявляющаяся высоким содержанием IgG, встречается в 60% случаев, IgM— в 20%, IgA— в 10%, IgD— менее чем в 1%, IgE— крайне редко, легких цепей— в 7% при соотношении каппа/лямбда— 2:1.

А. Доброкачественная моноклональная гаммапатия— распространенная парапротеинемия, которая обнаруживается у 1—1,5% лиц старше 50лет и 3% лиц старше 70лет. Эта парапротеинемия обычно не прогрессирует и протекает бессимптомно.

1. Диагностика. В сыворотке выявляются моноклональные иммуноглобулины, их уровень обычно менее 3г%. Уровень остальных иммуноглобулинов не отличается от нормы, число плазматических клеток в костном мозге не превышает 5%, содержание кальция в сыворотке нормальное, кости не поражены.

2. Лечение обычно не требуется, однако из-за повышенного риска гемобластозов больных с этой парапротеинемией необходимо регулярно обследовать. У 47% больных парапротеинемия сохраняется пожизненно (но не является причиной смерти), у 16% развивается миеломная болезнь, у 10% уровень парапротеина увеличивается до значений, превышающих 3г% в отсутствие опухолевой трансформации, у 3% развивается первичный амилоидоз, у 3%— макроглобулинемия Вальденстрема, у 2%— другие гемобластозы. Гемобластозы развиваются у 17% больных через 10лет и у 33%— через 20лет после постановки диагноза доброкачественной моноклональной гаммапатии.

Б. Миеломная болезнь— это самый частый из гемобластозов, при которых происходит трансформация плазматических клеток.

1. Клиническая картина зависит от тяжести заболевания. При поражении костей часто отмечаются боль в спине и груди, патологические переломы. Почти у всех больных выявляются анемия и снижение анионного интервала. При обширном поражении костей наблюдается гиперкальциемия, при продукции легких цепей— нарушение функции почек. Прогрессирование болезни приводит к лейкопении и тромбоцитопении. Повышение вязкости плазмы (из-за высокой концентрации моноклональных иммуноглобулинов) приводит к нарушениям зрения, кровоизлияниям в сетчатку, ишемическому поражению ЦНС, инфаркту миокарда и геморрагическому синдрому.

2. Диагностика а. Уровень моноклональных иммуноглобулинов в сыворотке превышает 3г%.

б. С мочой за сутки выделяется более 12г белка (это легкие цепи моноклональных иммуноглобулинов).

в. Число плазматических клеток в костном мозге превышает 30%.

г. Уровень нормальных (поликлональных) иммуноглобулинов в сыворотке снижен.

д. При рентгенографии выявляется поражение костей. Чаще встречается остеопороз, однако диагностически значимым является очаговое поражение костей.

3. Лечение направлено на увеличение продолжительности жизни, профилактику осложнений и уменьшение выраженности симптомов. Несмотря на лечение, медиана выживаемости составляет 3года. Прогноз зависит от уровня моноклональных иммуноглобулинов и бета2-микроглобулина, активности ЛДГ, степени гиперкальциемии, анемии и тромбоцитопении, наличия ХПН, а также от типа моноклональных иммуноглобулинов: IgG, IgA, легкие цепи, IgD, моноклональные иммуноглобулины, содержащие легкую цепькаппа, моноклональные иммуноглобулины, содержащие легкую цепьлямбда (перечислены в порядке ухудшения прогноза).

а. Химиотерапия. Существует множество схем лечения миеломной болезни. Обычно они включают кортикостероиды, мелфалан, циклофосфамид, винкристин, доксорубицин, производные нитрозомочевины, хлорамбуцил, блеомицин и этопозид.

б. Лучевую терапию при миеломной болезни применяют с паллиативной целью— для уменьшения боли при поражении костей, в том числе при патологических переломах.

в. Осложнения миеломной болезни— ХПН, гиперкальциемия, инфекции, нейропатия, эндокринные нарушения, повышенная вязкость плазмы— требуют специального лечения.

г. Трансплантация костного мозга. Хотя миеломную болезнь считают неизлечимой, полихимиотерапия в сочетании с трансплантацией костного мозга приводит к длительной ремиссии у 20—25% больных (данные Международного общества по трансплантации костного мозга).

В. Макроглобулинемия Вальденстрема— заболевание, в основе которого лежит пролиферация клона плазматических клеток, секретирующих моноклональные IgM— макроглобулины. Обычно оно возникает в возрасте 50—70лет, несколько чаще у мужчин, чем у женщин. У многих больных отмечаются слабость, утомляемость, склонность к кровотечениям (которая может быть обусловлена как нарушением функции тромбоцитов, так и снижением уровня факторов свертывания), увеличение лимфоузлов, селезенки и печени, может повышаться вязкость плазмы. Кости обычно не поражаются. У некоторых больных в крови появляются криоглобулины, в таких случаях основными проявлениями заболевания становятся синдром Рейно и холодовая крапивница.

1. Диагностика а. У большинства больных отмечается анемия.

б. Прямая проба Кумбса чаще всего отрицательна.

в. При электрофорезе выявляется фракция макроглобулинов (обычно более 3г%).

г. Уровень нормальных иммуноглобулинов иногда снижен. У некоторых больных макроглобулины, подобно холодовым агглютининам и ревматоидному фактору, образуют комплексы с IgG, преципитирующие при низкой температуре.

д. В костном мозге преобладают плазматические клетки (более 30%).

е. В отличие от миеломной болезни, при макроглобулинемии Вальденстрема обычно наблюдается увеличение лимфоузлов и гепатоспленомегалия, а поражение костей и гиперкальциемия отмечаются редко.

2. Лечение. Заболевание протекает по-разному. Обычно оно медленно прогрессирует. При повышении вязкости плазмы проводят плазмаферез. Применяется химиотерапия с использованием хлорамбуцила и преднизона или циклофосфамида, винкристина и преднизона.

Г. Болезнь тяжелых цепей— группа редких заболеваний, для которых характерно появление в сыворотке аномальных тяжелых цепей иммуноглобулинов (участок CH1 отсутствует, Fc-фрагмент нормальный), имеющих моноклональную природу. Известны 4типа аномальных тяжелых цепей иммуноглобулинов— гамма, альфа, мю и дельта. Аномальные тяжелые цепи связываются с антителами к нативным иммуноглобулинам и не связываются с антителами к легким цепям иммуноглобулинов. По клинической картине заболевания этой группы сходны с лимфомами. При физикальном исследовании выявляются увеличение лимфоузлов и гепатоспленомегалия, при исследовании костного мозга— диффузная инфильтрация лимфоцитами, плазматическими клетками, эозинофилами и макрофагами. На B-лимфоцитах отсутствуют поверхностные иммуноглобулины. Причины заболеваний этой группы неизвестны.

1. Болезнь тяжелых гамма-цепей обычно встречается у людей старше 40лет, хотя было описано несколько случаев заболевания в возрасте от 12до 40лет. Характерны лихорадка, увеличение лимфоузлов и анемия. Уровень нормальных иммуноглобулинов в сыворотке обычно снижен, в то время как уровень аномальных тяжелых цепей иммуноглобулинов превышает 2г%. Заболевание может протекать по-разному, выживаемость колеблется от нескольких месяцев до нескольких лет. В терминальной фазе заболевания наблюдается значительное повышение числа плазматических клеток в костном мозге, как при плазмоклеточном лейкозе. Эффективных методов лечения этого заболевания нет.

2. Болезнь тяжелых альфа-цепей— наиболее распространенная среди болезней тяжелых цепей. Обычно встречается у людей моложе 50лет (чаще между 10 и 30годами). Характерно выраженное увеличение лимфоузлов брыжейки. Инфильтрация слизистой кишечника лимфоцитами и плазматическими клетками и атрофия ворсинок слизистой кишечника приводят к хроническому поносу и синдрому нарушенного всасывания. У некоторых больных эффективна химиотерапия по схемам, применяемым при лимфомах, у других— антимикробная терапия.

3. Болезнь тяжелых мю-цепей встречается редко и почти всегда сопутствует хроническому лимфолейкозу. Увеличение лимфоузлов нехарактерно. В костном мозге выявляются вакуолизированные плазматические клетки. У большинства больных в моче выявляется высокий уровень легких цепей. Диагноз ставится при выявлении аномальных мю-цепей с помощью иммунохимических методов. Лечат основное заболевание— хронический лимфолейкоз.

4. Болезнь тяжелых дельта-цепей встречается исключительно редко. Описан случай заболевания с развитием ХПН, поражением костей и характерной для миеломной болезни картиной поражения костного мозга. При электрофорезе сыворотки между фракциями гамма- и бета-глобулинов обнаруживается белок, который связывается с антителами к тяжелым дельта-цепям, но не связывается с антителами к легким цепям иммуноглобулинов.

Д. Криоглобулинемия. Криоглобулины— это иммуноглобулины, преципитирующие при низкой температуре. Для обнаружения криоглобулинов кровь забирают предварительно нагретым шприцем и инкубируют при 37°C до образования сгустка. Отделившуюся сыворотку охлаждают до 4°C и через 3сут определяют преципитаты. В норме сыворотка содержит не более 80мкг/мл криоглобулинов, при криоглобулинемии их концентрация достигает 500—5000мкг/мл.

1. Клиническая картина. К характерным проявлениям относятся синдром Рейно, акроцианоз, сухая гангрена пальцев, геморрагическая сыпь. Она обычно локализуется на ногах, особенно в области голеностопных суставов, где иногда появляются язвы. При переохлаждении наблюдаются артралгия и ограничение подвижности в суставах. Если криоглобулины обладают свойствами холодовых агглютининов, возможен внутрисосудистый гемолиз. К поздним осложнениям относится ХПН. При биопсии почек выявляются отложения иммуноглобулинов и комплемента под базальной мембраной клубочков.

2. Классификация. Типы криоглобулинемии и заболевания, при которых они выявляются, представлены в табл.16.7. Смешанная и поликлональная криоглобулинемии примерно в половине случаев обусловлены гемобластозами и системными васкулитами.

3. Лечение а. Больному рекомендуют избегать переохлаждения.

б. Лечат сопутствующие заболевания.

в. В тяжелых случаях показан плазмаферез, хотя он позволяет добиться только временного улучшения. Во избежание преципитации криоглобулинов плазмаферез проводят в теплом помещении— как при болезни холодовых агглютининов (см. гл.16,п.II.Д.2.в). Единого мнения об эффективности плазмафереза при ХПН и нефротическом синдроме, вызванных криоглобулинемией, нет.

г. Для подавления синтеза криоглобулинов иногда применяют циклофосфамид, хлорамбуцил и кортикостероиды.

Е. AL-амилоидоз, ранее называвшийся первичным амилоидозом,— заболевание, при котором в тканях откладываются парапротеины, представляющие собой моноклональные легкие цепи иммуноглобулинов. Отложение парапротеинов в тканях сопровождается необратимым повреждением внутренних органов, которое приводит к снижению продолжительности жизни. AL-амилоидоз возникает в отсутствие других заболеваний.

1. Клиническая картина зависит от того, в каких тканях преимущественно откладываются легкие цепи иммуноглобулинов. Часто наблюдаются слабость, утомляемость, головокружение, обмороки, геморрагическая сыпь вокруг глаз, охриплость, дисфагия, отеки ног, одышка, периферическая нейропатия. В 34% случаев обнаруживается гепатомегалия, в 22%— макроглоссия, в 4%— спленомегалия и увеличение лимфоузлов. У половины больных заболевание начинается в 65лет. Чаще всего поражаются сердце (у 35% больных развивается сердечная недостаточность), язык (20%), ЖКТ (характерны дисфагия и синдром нарушенного всасывания), почки (у 35% развивается нефротический синдром), нервная система (у 17% больных отмечается периферическая и вегетативная нейропатия) и костный мозг (30%).

2. Диагностика. Диагноз AL-амилоидоза основан на клинической картине и результатах лабораторных исследований.

а. Электрофорез белков сыворотки и мочи. При электрофорезе (у 40% больных) и иммуноэлектрофорезе (у 68% больных) белков сыворотки определяется фракция моноклональных белков. При электрофорезе белков сыворотки и мочи эта фракция обнаруживается у 89% больных. Примерно у 70% больных эта фракция состоит из моноклональных иммуноглобулинов, у остальных— из моноклональных легких цепей. При AL-амилоидозе, в отличие от миеломной болезни, гиперпродукция каппа-цепей встречается в 2раза реже, чем гиперпродукция лямбда-цепей.

б. Производят биопсию пораженного органа: костного мозга, прямой кишки, почки, удерживателя сгибателей пальцев рук или ног, печени, кожи, икроножного нерва, миокарда, подкожной клетчатки живота. Препараты окрашивают конго красным и исследуют с помощью поляризационного микроскопа. При этом видны двоякопреломляющие нити зеленого цвета.

в. Поскольку в 20% случаев AL-амилоидоз сопутствует миеломной болезни, при обследовании больных производят трепанобиопсию крыла подвздошной кости, рентгенографию костей и определение уровня кальция в сыворотке.

г. У 82% больных обнаруживается протеинурия, у 5—60% повышен уровень креатинина в сыворотке, у 50% снижен уровень IgG. Анемия встречается лишь при AL-амилоидозе, сопутствующем миеломной болезни.

3. Прогноз. Медиана выживаемости составляет 12мес и зависит от локализации поражения: при сердечной недостаточности она составляет 6мес, при вегетативной нейропатии— 9мес, при нефротическом синдроме— 17мес, при синдроме запястного канала— 31мес, при периферической нейропатии— 56мес.

4. Лечение. Лечения, позволяющего продлить жизнь при амилоидозе, в настоящее время не существует. С паллиативной целью назначают мелфалан и преднизон, иногда в сочетании с колхицином. Это лечение позволяет уменьшить протеинурию и отеки примерно у трети больных с нефротическим синдромом. При поражении других органов лечение, как правило, неэффективно. Трансплантацию почек и сердца не проводят, поскольку смерть наступает от поражения других органов.