---

1. Внутри гладкомышечной клетки сосуда, в том числе коронарной артерии, нитраты взаимодействуют с SH-группами (нитратными рецепторами), образуя оксид азота (NO), который структурно соответствует физиологическому эндотелиальному расслабляющему (релаксирующему) фактору. Под влиянием оксида азота повышается активность гуанилатциклазы, что ведет к увеличению в гладкомышечной клетке цГМФ и далее к снижению содержания в клетке ионизированного кальция, расслаблению гладкомышечной клетки и вазодилатации, включая расширение коронарных артерий.У больных ИБС продукция эндотелиального расслабляющего фактора (NO) коронарными и другими артериями значительно снижена, нитраты восполняют этот недостаток.Таким образом, нитраты устраняют коронароспазм, расширяют коронарные артерии, улучшают коронарный коллатеральный кровоток.

2. Оказывают дилатирующее влияние на периферические сосуды, особенно на вены. Венозная дилатация приводит к снижению венозного возврата крови, падению давления наполнения левого желудочка с уменьшением ударного объема. Однако минутный объем при этом поддерживается рефлекторной тахикардией в ответ на снижение главным образом диастолического давления (В. И. Метелица, 1994). Под влиянием нитратов происходит умеренная дилатация артериол, снижается периферическое сопротивление, что сопровождается увеличением ударного объема. Таким образом, нитраты вызывают снижение пред- и постнагрузки, что облегчает работу сердца и уменьшает потребности миокарда в кислороде, снижает выраженность ишемии. Уменьшаются также размеры сердца и напряжение стенки левого желудочка.

3. Перераспределяют внутримиокардиальный кровоток в пользу ишемизированного участка благодаря расширению коллатералей в коронарной системе.

4. Уменьшают агрегацию тромбоцитов и улучшают микроциркуляцию.

Жизненно важными для кардиологических больных являются три органических нитрата: 1) нитроглицерин; 2) изосорбида динитрат; 3) изосорбида 5-мононитрат (В. И. Метелица, 1994).

Нитроглицерин для сублингвального приема в таблетках по 0.5 мг. Применяется для купирования приступа стенокардии. При возникновении приступа стенокардии необходимо прекратить физическую нагрузку, занять положение сидя с опущенными вниз ногами (для уменьшения венозного возврата крови к сердцу) и принять 1 таблетку нитроглицерина под язык.Копирующий боль эффект нитроглицерина проявляется через 1-3 мин, максимальное действие наступает через 5-6 мин, продолжительность действия — около 10 мин.При отсутствии эффекта от одной таблетки через 5 мин можно принять вторую таблетку, затем третью, но не более трех таблеток в течение 15 мин.Если в течение 15-20 мин не произошло купирование боли, следует пересмотреть диагноз стабильной стенокардии напряжения (инфаркт миокарда? нестабильная стенокардия?) и произвести купирование боли как при инфаркте миокарда.Необходимо помнить, что в открытой однажды конвалюте нитроглицерина активность таблеток сохраняется в течение 2 месяцев. Таблетки должны храниться в стеклянных трубочках (в пластиковых трубочках нитроглицерин теряет, активность на 80% за 72 ч хранения), закрытых резиновой пробкой (вата адсорбирует нитроглицерин). Если трубочка с нитроглицерином остается незакрытой, то потери нитроглицерина могут составить за 1 неделю до 32% исходного количества.

•умеренно выраженные: несильная головная боль (обусловлена вазодилатацией и затруднением оттока венозной крови из головного мозга), ощущение распирания в голове, шум в ушах, покраснение лица, тахикардия, жжение под языком;

•значительно выраженные: сильная головная боль, головокружение, значительная артериальная гипотензия.

При умеренно выраженных побочных явлениях можно уменьшить принимаемую под язык дозу препарата до 1/2 таблетки либо добавить ментол или валидол (под язык одновременно с нитроглицерином), которые улучшают отток крови из мозга.При выраженных побочных явлениях нередко приходится отказываться от таблеток нитроглицерина, а для купирования приступа стенокардии использовать капли Б. Е. Вотчала (см. ниже), иногда коринфар, корватон (под язык).1% спиртовой раствор нитроглицерина — выпускается во флаконах по 5 мл. Применяется для купирования приступа стенокардии, для чего следует накапать 4 капли раствора (это соответствует 1 таблетке нитроглицерина) на кусочек сахара и положить под язык. При отсутствии эффекта прием препарата повторяется в той же дозе через 5 мин, но не более 3 раз в течение 15 мин. Для некоторых больных эффективной антиангинальной дозой являются 2-3 капли препарата.Побочные эффекты аналогичны таковым у таблеток нитроглицерина. Для уменьшения побочных явлений нитроглицерина его целесообразно сочетать с раствором ментола (капли Вотчала), при этом сохраняется антиангинальный эффект нитроглицерина.В указанных прописях количество нитроглицерина на прием невелико, переносимость его значительно лучше, антиангинальный эффект выражен.Капсулы нитроглицерина — в 1 желатиновой капсуле содержится 0.05 мл 1% масляного раствора нитроглицерина (т.е. 0.5 мг препарата). Для купирования приступа стенокардии необходимо раздавить капсулу зубами и поместить ее под язык.

Противопоказания к назначению нитроглицерина:

•кровоизлияние в мозг;

•повышенное внутричерепное давление;

•выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 100 мм. рт. ст., диастолическое АД ниже 60 мм рт. ст.);

•гиповолемия (ЦВД ниже 4-5 мм рт. ст.);

•аллергическая реакция на нитраты;

•закрытоугольная форма глаукомы с высоким внутриглазным давлением (при открытоугольной форме глаукомы нитроглицерин не противопоказан).

Ингаляционная форма нитроглицерина — аэрозоль с нитроглицерином, выпускается в виде аэрозольных баллончиков, выделяющих с каждым нажатием клапана по 0.2 мг нитроглицерина. Аэрозоль следует распылять в полости рта, но не вдыхать(возможен бронхоспазм). При использовании в виде аэрозоля нитроглицерин хорошо всасывается через слизистую оболочку ротовой полости, поступая непосредственно в системный кровоток, минуя печень. По купирующему эффекту аэрозоль нитроглицерина в дозе 0.4-0.8 мг (т.е. после 2-4-разового нажатия клапана) эквивалентен 1 таблетке нитроглицерина, принятой сублингвально. Эффект наступает быстрее, чем при использовании таблеток и длится около 20 мин. 

•приступ стенокардии;

•кардиальная астма, отек легких.

Нитроглицерин для внутривенного введенияНитроглицерин для внутривенного введения выпускается в следующих лекарственных формах.

Перлинганит — выпускается в виде ампул по 10 мл с содержанием 10 мг нитроглицерина в стерильном изотоническом 5% растворе глюкозы либо во флаконах по 50 мл с содержанием 50 мг нитроглицерина в том же растворе.

Нитро-стат i. v. — содержит 0.8 мг нитроглицерина в 1 мл буферного раствора.

Нитро-поль — ампулы по 5 и 25 мл и флаконы по 50 мл 0.1% раствора нитроглицерина.

Нитро-мак-ампулы емкостью 5 мл содержат по 5 мг нитроглицерина в виде спиртового раствора.

Нитро 5 мг/мл — является концентратом нитроглицерина для инфузий (в 1 мл содержится 5 мг нитроглицерина, 345 мг спирта этилового, 300 мг пропиленгликоля, до 1 мл воды для инъекций). Перед употреблением разводят в изотоническом растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы до получения 0.01% раствора нитроглицерина.

Нитроглицерин 1% спиртовой раствор — по 2 мл в ампуле.

Концентрат нитроглицерина — 1% раствор в ампулах по 1 мл.

Нитро-Бид I. V. — стерильный раствор, содержащий 5 мг в 1 мл, выпускается в ампулах по 1, 5 и 10 мл (консервант — этанол, 70% раствор).

Тридил — стерильный раствор нитроглицерина, содержащий 0.5 мг в 1 мл, выпускается в ампулах по 10 мл (с 10% раствором этанола) и, кроме того, в ампулах по 10 мл с концентрацией нитроглицерина 5 мг в 1 мл (с 30% раствором этанола).

•нестабильная стенокардия, особенно быстропрогрессирующая;

•инфаркт миокарда (острый период);

•вазоспастическая форма стенокардии;

•острая левожелудочковая недостаточность, тяжелое течение хронической недостаточности кровообращения.

Все выпускаемые фармацевтической промышленностью растворы нитроглицерина являются концентрированными. Перед внутривенным введением раствор нитроглицерина следует разводить в 5% растворе глюкозы или в изотоническом растворе натрия хлорида до получения 0.01% раствора (0.1 мг = 100 мкг в 1 мл, т.е. 5 мкг в 1 капле).

Например, для получения 0.01% раствора нитроглицерина следует растворить 5 мл 1% раствора нитроглицерина в 500 мл 5% раствора глюкозы.

Для внутривенного капельного введения нитроглицерина надо использовать стеклянные емкости с полиэтиленовыми (не полихлорвиниловыми!) трубками для исключения абсорбции препарата на стенках системы.

Полученный 0.01% раствор нитроглицерина вводят с начальной скоростью 25 мкг/мин (т.е. 5 капель в минуту). Скорость введения в дальнейшем увеличивают (при недостаточном эффекте) на 25 мг/мин (5 капель в минуту) каждые 15-20 мин до оптимальной скорости, при которой происходит снижение АД на величину, составляющую 25% от исходной. Однако необходимо следить, чтобы систолическое АД было не ниже 90-100 мм рт. ст., диастолическое АД — не ниже 60 мм рт. ст.

Обычно количество нитроглицерина, необходимое для получения эффекта, не превышает 100 мкг (1 мл 0.01% раствора) в минуту, но допустимая скорость может составить 150-200 мкг/мин.

•артериальная гипотензия (у 18% больных), она зависит от скорости введения и положения больного (чаще наблюдается при быстром введении и возвышенном положении больного);

•головная боль (у 2% больных);

•синусовая брадикардия вследствие активации блуждающего нерва (у 4% больных);

•синусовая тахикардия — увеличение ЧСС на 10-20 мин-' при высокой скорости введения (у 1% больных);

•побочный эффект пропиленгликоля (растворителя нитроглицерина в фирменных препаратах) в виде артериальной гипотензии и выраженной брадикардии.

•аллергические реакции и гиперчувствительность к нитроглицерину;

-артериальная гипотензия;

•некорригируемая гиповолемия, низкое ЦВД;

•нарушение мозгового кровообращения.

Препараты нитроглицерина длительного действия для приема внутрь

Препараты нитроглицерина длительного действия для приема внутрь приготовлены с использованием метода микрокапсулирования (таблетки) либо гранулирования (капсулы) и предназначены не для купирования приступа стенокардии, а для их профилактики. Данные препараты хорошо всасываются слизистой оболочкой кишечника, подвергаются быстрому метаболизму при первом прохождении через печень.Начало действия препаратов этой группы через 20-30 мин после приема, максимальный эффект развивается через 60-90 мин. Препараты нитроглицерина для приема внутрь выпускаются в зависимости от содержания в них нитроглицерина в двух формах— mite и forte, продолжительность действия форм mite составляет всего 1.5-2 часа, антиангинальный эффект регистрируется лишь у немногих больных.Специальными контролируемыми фармакодинамическими и фармакокинетическими исследованиями (В. И. Метелица, 1989) установлено, что эффект форм mite чаще всего не отличается от эффекта плацебо. Это объясняется тем, что формы препаратов с содержанием нитроглицерина до 5 мг почти полностью разрушаются в печени, не достигая системного кровотока. Дозы препарата с количеством нитроглицерина более 5 мг позволяют преодолеть печеночный барьер и достичь антиангинального эффекта. В связи с этим препараты нитроглицерина для приема внутрь в форме mite практически не применяются, рекомендуется назначать только формы forte. Они оказывают более сильное и продолжительное (в среднем 4-6 ч, у некоторых больных до 7-8 ч) действие.

Сустак — назначается по 1 таблетке forte 4-6 раз в сутки, при недостаточной эффективности можно повысить разовую дозу до 2 таблеток forte.

Частый прием сустака обусловлен наличием у препарата отрицательного "эффекта последействия" (В. И. Метелица, 1979). Этот эффект заключается в том, что через 6-7 ч после приема препарата (т.е. через 1-2 ч после окончания действия сустака) увеличивается депрессия сегмента ST при физических нагрузках, ухудшаются показатели периферической и центральной гемодинамики. При частом приеме сустака начало действия каждой новой принятой дозы накладывается на окончание эффекта предыдущей дозы и обеспечивает необходимую терапевтическую концентрацию нитроглицерина в крови. Однако частый прием сустака способствует развитию толерантности к препаратам нитратов (см. ниже). Поэтому, если позволяет клиническое состояние больного, сустак целесообразно назначать не постоянно, а только перед предстоящей физической или эмоциональной нагрузкой, перед приемом пищи (если прием пищи стимулирует приступ стенокардии).

Нитроне — по сравнению с сустаком действует длительнее (до 6-8 ч), не проявляет "эффекта последействия". Рекомендуется применять нитронг-forte по 1 таблетке 3 раза в день, при отсутствии эффекта — по 2 таблетки 2-3 раза в день.

Нитро-мак — применяется в капсулах или таблетках forte по 1-2 таблетки 3-4 раза в день.

Сустанит — назначается внутрь в таблетках forte 4-6 раз в день, при необходимости можно повысить дозу до 2-3 таблеток на прием, особенно у больных с частыми приступами стенокардии в течение суток. Антиангинальный эффект сустанита слабее, чем у сустака и нитронга, наступает позже и продолжительность его меньше, особенно у больных с выраженной ИБС. Частый прием сустанита вызывает развитие толерантности к нитратам.

Нитрогранулонг — назначается в форме forte по 2 таблетки 3 раза в день, такая дозировка препарата наиболее эффективна (Е. В. Бочкарева, 1992). Больным, отмечавшим ранее эффект таблеток сустака-forte (6.4 мг), при переходе на Нитрогранулонг (5.2 мг) следует вместо каждой таблетки сустака принимать по 2 таблетки нитрогранулонга.В последнее время Нитрогранулонг выпускается в таблетках по 6.5 и 8 мг, его следует принимать по 1 таблетке 3 раза в день.

Таблетки и капсулы нитрогранулонга для приема внутрь не следует разжевывать в целях купирования приступа стенокардии, так как в этом случае в кровь поступает большое количество нитроглицерина и развивается артериальная гипотензия.

Нитрокор — выпускается в таблетках по 6.5 и 8 мг. Переносимость препарата хорошая. Препарат достаточно эффективен в дозе 8.5 мг 3 раза в день. При применении нитрокора в такой дозе в течение 3 недель толерантность к нитратам не развивается.

Буккальные формы нитроглицерина — лекарственные формы нитроглицерина, которые накладываются на слизистую оболочку верхней десны над клыками и малыми коренными зубами. Препараты выпускаются в виде пластинок из полимера, которые рассасываются, нитроглицерин высвобождается, всасывается слизистой оболочкой полости рта и поступает в системный кровоток, минуя печень, т.е. не подвергается печеночному метаболизму.Пластинки тринитролонга — тонкие полимерные пластинки, содержащие 1, 2 и 4 мг нитроглицерина. Препарат применяется как для купирования, так и для предупреждения приступа стенокардии. Пластинка накладывается на верхнюю десну спереди над клыками. Эффект наступает через 1-2 мин и длится в течение всего срока рассасывания пластинки (в среднем 3-4 часа).Разовая доза препарата назначается индивидуально, с учетом времени полного рассасывания пластинки, содержащей 1 мг нитроглицерина.При рассасывании пластинки на слизистой оболочке верхней десны в течение 1-1.5 ч следует назначить больному пластинки с содержанием 1 мг нитроглицерина, при рассасывании в течение 2-3 ч — 2 мг, при рассасывании до 6 ч — 3-4 мг.Если необходимо увеличить поступление нитроглицерина в организм больного (интенсивная ходьба, подъем на несколько этажей и т.д.), следует 2-3 раза лизнуть пластинку языком, не сдвигая ее с места, и дополнительное количество нитроглицерина сразу же поступит в кровь. Если физическая нагрузка по продолжительности превышает период рассасывания пластинки тринитролонга, надо применить другую пластинку, приклеив ее с противоположной стороны.Наиболее целесообразно назначать пластинки тринитролонга прерывисто, т.е. непосредственно перед ожидаемой нагрузкой, а также для купирования приступа стенокардии (антиангинальный эффект наступает через 1-2 мин и не уступает сублингвальным таблеткам нитроглицерина).Если больной купировал приступ стенокардии тринитролонгом, а физическая нагрузка прекратилась до рассасывания пластинки, то лучше вынуть пластинку изо рта.При регулярном и частом наклеивании пластинок в течение суток через 4-5 недель может развиться толерантность к препарату и необходимо сделать перерыв в приеме нитратов на 3-5 дней. После этого эффект тринитролонга восстанавливается. В дальнейшем следует избегать частого наклеивания пластинок в течение суток.При наклеенной пластинке тринитролонга запрещается прием алкоголя. Если пластинка в полости рта набухает, но не рассасывается, это указывает на окончание срока годности препарата.Зарубежными буккальными формами, близкими к тринитролонгу, являются сустабуккал, сускард, сускадрин по 1, 2, 3 и 5 мг. Продолжительность действия пластинок, содержащих 5 мг нитроглицерина, такая же, как у тринитролонга, содержащего 4 мг нитроглицерина. Не рекомендуется использовать эти препараты для купирования приступа стенокардии, так как их купирующий эффект уступает эффекту сублингвальных таблеток нитроглицерина. В связи с большой толщиной пластинок эти препараты в отличие от тринитролонга хуже приклеиваются к слизистой оболочке и субъективно воспринимаются как инородное тело.

Обычно используется 2% нитроглицериновая мазь. Ее наносят на верхнюю часть передней поверхности грудной клетки или на кожу живота, затем покрывают кожу полиэтиленовой пленкой. Из тюбика выдавливают 12.5 мм мази (7.5 мг), в дальнейшем дозу можно увеличить до 15 мг (25 мм мази). Мазь размазывают тонким равномерным слоем без массажа или втирания на поверхности площадью 10 см2 Действие мази начинается через 15-60 мин, пик действия наступает через 30-120 мин, продолжительность действия — 3-4 ч (редко до 6-8 ч). Мазь можно накладывать на кожу каждые 3-6 ч при хорошей переносимости и отсутствии "других лекарственных форм нитратов.

•профилактика приступов стенокардии, особенно у тяжелых больных стенокардией покоя в ночное время;

•лечение сердечной недостаточности (нитроглицериновая мазь применяется в качестве периферического вазодилататора);

•сочетание стенокардии с сопутствующими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, когда прием нитратов внутрь может оказаться невозможным.

Пластырь нитродерм — содержит по 25 мг нитроглицерина на 10 см2. Пластырь имеет резервуар с жидким нитроглицерином, регулирующую систему с полупроницаемой мембраной на стороне, прикладываемой к коже (мембрана контролирует скорость высвобождения нитроглицерина из пластыря, когда его накладывают на кожу), адгезивный слой для фиксации на коже. Действие нитроглицерина начинается через 30 мин после наклеивания пластыря на кожу, максимальный эффект наблюдается через 3.8 ч, длительность действия составляет 7-8 ч, поэтому приходится наклеивать пластырь 2-3 раза в сутки. При повторном применении пластырь наклеивают на другой участок кожи.

При отсутствии необходимости в поступлении нитроглицерина в кровь в течение суток, а также для предупреждения развития толерантности к нитратам пластырь рекомендуется накладывать на кожу 1 раз и держать не более 10-12 ч.

Нитро-диск — представляет собой круглый диск из полимера, высвобождающий нитроглицерин. Диск состоит из резервуара с нитроглицерином в виде насыщенной суспензии, которая гомогенно диспергирована в виде микросфер диаметром от 5 до 50 мкм в силиконовой эластомерной матрице. Нитро-диск наклеивают на кожу грудной клетки 1 раз в сутки.Показания к назначению дисков и пластырей, содержащих нитроглицерин, те же, что и для нитроглицериновой мази. Диски и пластыри являются более современными трансдермальными формами по сравнению с мазью, так как более удобны и лучше дозируются.Следует помнить, что нитродиски и нитропластыри также могут вызывать развитие толерантности к нитратам и оказывать местное раздражающее действие.