Неразвивающаяся беременность — комплекс патологических симптомов, включающих внутриутробную гибель плода (эмбриона), патологическую инертность миометрия и нарушения системы гемостаза.
СИНОНИМЫ
Замершая беременность, несостоявшийся выкидыш, missed abortion. КОД ПО МКБ-10 O02.1 Несостоявшийся выкидыш.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Частота невынашивания беременности в популяции составляет 20%. В структуре невынашивания частота привычного выкидыша колеблется от 5% до 20%, а НБ — 45–88,6% от числа самопроизвольных выкидышей на ранних сроках.
ПРОФИЛАКТИКА
Профилактика состоит в коррекции нарушений иммунореактивности организма по данным ЭЛИП-Теста, восстановлении эубиоза влагалищной микрофлоры. При гипореактивном состоянии организма лечение хронического воспаления проводят по традиционным схемам: повышение иммунореактивности (продигиозан), назначение иммуномодуляторов и индукторов интерферона. При гиперреактивном состоянии назначают иммуномодуляторы и плазмаферез. С целью нормализации гипоталамо-гипофизарнояичниковой системы, восстановления гормонорецепции повреждённого эндометрия целесообразно проведение гормонокоррегирующей терапии. Рекомендуют назначение микродоз комбинированных оральных контрацептивов с первого дня прерывания беременности в течение 6 мес.
КЛАССИФИКАЦИЯ
По результатам УЗИ выделяют два типа НБ: анэмбриония (рис. 24-1) и гибель эмбриона (плода) (рис. 24-2). Эхографически различают анэмбрионию I и II типа. При I типе анэмбрионии зародыш не визуализируется, величина среднего диаметра плодного яйца не превышает 2,0–2,5 см, размеры матки соответствуют 5–7-й неделе беременности. Решающее диагностическое значение имеет отставание размеров матки и плодного яйца от срока беременности, прекращение их роста при динамическом наблюдении. Рис. 24-1. Неразвивающаяся беременность по типу анэмбрионии.
СИНОНИМЫ
Замершая беременность, несостоявшийся выкидыш, missed abortion. КОД ПО МКБ-10 O02.1 Несостоявшийся выкидыш.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Частота невынашивания беременности в популяции составляет 20%. В структуре невынашивания частота привычного выкидыша колеблется от 5% до 20%, а НБ — 45–88,6% от числа самопроизвольных выкидышей на ранних сроках.
ПРОФИЛАКТИКА
Профилактика состоит в коррекции нарушений иммунореактивности организма по данным ЭЛИП-Теста, восстановлении эубиоза влагалищной микрофлоры. При гипореактивном состоянии организма лечение хронического воспаления проводят по традиционным схемам: повышение иммунореактивности (продигиозан), назначение иммуномодуляторов и индукторов интерферона. При гиперреактивном состоянии назначают иммуномодуляторы и плазмаферез. С целью нормализации гипоталамо-гипофизарнояичниковой системы, восстановления гормонорецепции повреждённого эндометрия целесообразно проведение гормонокоррегирующей терапии. Рекомендуют назначение микродоз комбинированных оральных контрацептивов с первого дня прерывания беременности в течение 6 мес.
КЛАССИФИКАЦИЯ
По результатам УЗИ выделяют два типа НБ: анэмбриония (рис. 24-1) и гибель эмбриона (плода) (рис. 24-2). Эхографически различают анэмбрионию I и II типа. При I типе анэмбрионии зародыш не визуализируется, величина среднего диаметра плодного яйца не превышает 2,0–2,5 см, размеры матки соответствуют 5–7-й неделе беременности. Решающее диагностическое значение имеет отставание размеров матки и плодного яйца от срока беременности, прекращение их роста при динамическом наблюдении. Рис. 24-1. Неразвивающаяся беременность по типу анэмбрионии.
При II типе анэмбрионии, несмотря на отсутствие эмбриона или визуализацию его остатков (обычно в виде позвоночного сгиба), плодное яйцо растёт с нормальной скоростью. К 10–11-й неделе беременности диаметр плодного яйца достигает 4,5–5,5 см. При II типе анэмбрионии чётко не выявляется закладка ворсинчатого хориона, в норме определяемая уже с 8-й недели беременности.
ЭТИОЛОГИЯ
НБ — полиэтиологическое осложнение беременности, наиболее частой причиной является хронический эндометрит с персистенцией условнопатогенных микроорганизмов и/или вирусов. Известно, что при первичном инфицировании на ранних сроках беременности возможны повреждения эмбриона, несовместимые с жизнью, приводящие к спорадическому самопроизвольному выкидышу. У большинства женщин с НБ и хроническим эндометритом отмечают
превалирование в эндометрии двух-трёх и более видов облигатных анаэробных микроорганизмов и вирусов. Но возможны и другие факторы, способствующие НБ:
· анатомические аномалии;
· хромосомные дефекты;
· нарушения свертывающей системы крови.
В настоящее время наибольший интерес вызывают генетические, иммунные, тромбофилические факторы, являющиеся наименее изученными. Тромбо-филические факторы генетически детерминированы.Плодное яйцо с материнским организмом — функционально единая гормональная система. Доказана способность плода принимать активное участие в синтезе и метаболизме прогестерона. При угрожающем невынашивании данные процессы нарушаются. Дефицит прогестерона приводит к патологии децидуализации стромы эндометрия, слабой инвазии цитотрофобласта и, как следствие, к снижению маточноплацентарного кровообращения. При невынашивании по типу НБ происходит прекращение фетального метаболизма прогестерона — важный отличительный признак НБ от самопроизвольного прерывания беременности. К генетическим факторам относят хромосомные аномалии эмбриона или плода, образовавшиеся при слиянии двухродительских клеток с наличием точечных мутаций в хромосомном наборе. При исследовании материала выкидышей большинство обнаруженных хромосомных нарушений — количественные (95%). Чем меньше срок беременности на момент гибели плодного яйца, тем выше частота хромосомных аберраций. При наличии хромосомных аберраций эмбриогенез невозможен или резко нарушен на ранних стадиях. Предполагают связь нарушений развития при хромосомных аберрациях с пониженной способностью клеток к делению. При этом возникает резкая десинхронизация процессов развития зародыша, развития плаценты, индукции дифференцировки и миграции клеток.
Причины количественных хромосомных аберраций.
· Сбои мейотического деления: случаи нерасхождения парных хромосом, это приводит к появлению моносомии или трисомии. Нерасхождение хромосом в яйцеклетках и сперматозоидах может произойти в любом периоде мейотического деления.
· Сбои, возникающие при оплодотворении: случаи оплодотворения яйцеклетки двумя сперматозоидами (диспермия), в результате возникает триплоидный зародыш.
· Сбои, возникающие во время первых митотических делений: полная тетраплоидия, возникающая при первом делении митоза, приводит к удвоению хромосом и отсутствию разделения цитоплазмы. Мозаики возникают в случае подобных сбоев на этапе последующих делений.
ПАТОГЕНЕЗ
Ведущее место в этиологии замершей беременности занимает персистирующая вируснобактериальная инфекция. В основе патогенеза развития НБ лежит хронический эндометрит. При острой или хронической вирусной инфекции в организме активируется местный и общий иммунитет. Повышенный синтез повреждающих цитокинов, снижение синтеза ростовых факторов способствует аномальной инвазии и повреждению трофобласта на ранних сроках беременности. Некоторые вирусы, например вирус папилломы человека (ВПЧ), ЦМВ, поражают трофобласт и эндотелий сосудов, вызывая усиление выработки протромбиназы, способствующих дальнейшему разрушению эндотелия. Одновременно нарушаются защитные механизмы, способствующие сохранению беременности: снижается экспрессия HLA-G трофобластом, снижается секреция ростовых факторов, не происходит активации TH-2-пути дифференцировки лимфоцитов. Исследование видового и количественного составов микроценоза влагалища и цервикального канала выявило связь дисбиотического состояния данных микроэкосистем с персистенцией условно- патогенных микроорганизмов в эндометрии. Вирусные заболевания женских половых органов, формирующиеся на фоне иммунодефицитных состояний, способствуют развитию осложнений при вторичных иммунодефицитах. Именно поэтому наличие хронической вирусной инфекции считают важным провоцирующим фактором развития хронического эндометрита. Основной причиной хронического течения воспалительного процесса считают неадекватность проводимого антибактериального лечения ввиду изменившейся в последние годы этиологической структуры инфекционной заболеваемости. Воспалительный процесс может развиться в результате активизации нормальной микрофлоры влагалища, например, при ослаблении общего или местного иммунитета. Важную роль в патогенезе НБ отводят системе цитокинов. При избыточном отложении циркулирующих иммунных комплексов в тканях возникают иммунопатологические процессы, сопровождаемые выраженными нарушениями в микроциркуляторном русле. У пациенток с НБ наблюдают недостаточность деятельности лимфоцитов и нарушение баланса выработанных ими цитокинов. Сдвиг баланса приводит к повышению продукции провоспалительных цитокинов, избыточно выраженных проявлений воспалительного процесса, даже при персистенции инфекционного агента. Это нарушает взаимодействие клеток, в результате — имплантация становится неполноценной, глубина внедрения недостаточной или чрезмерной. Частота структурных хромосомных аберраций в материале выкидышей достигает 80%. Приблизительно половина случаев данных аномалий наследована от родителей, другая половина случаев возникла de novo. Наибольшее значение для процесса имплантации имеет интегриновый гетеродимер a-V;b-3, появляющийся на 20- й день менструального цикла и открывающий «окно имплантации». Появление гетеродимера a-V;b-3 обусловлено активацией факторов роста HB-EGF (heparin-binding growth factor) и EGF (epidermal growth factor). Соединение гетеродимера a-V;b-3 с лигандом остеопонтином свидетельствует о начале взаимодействия эмбриона и эндометрия, т.е. начало инвазии. Прогестерон стимулирует синтез остеопонтина и выработку эндометриального кальцитонина, повышающего внутриклеточное содержание ионов кальция. Кальций потенцирует адгезию трофобласта к эндометрию, перераспределяя белковые молекулы рецепторов и их лиганды. При НБ происходит нарушение структуры эндометрия — изменяется соотношение компонентов внеклеточного матрикса (коллагенов разных типов). Следствие Лейденской мутации — нарушение функционирования системы протеина С, представляющей важнейший естественный антикоагулянтный путь: протеин C, инактивируя фактор Va, не влияет на него; активированный фактор V, соединяясь с фактором Ха на фосфолипидной поверхности, ускоряет реакцию образования тромбина в десятки тысяч раз, это ведёт к развитию тромбофилии. При АФС в организме матери вырабатываются и циркулируют в крови АТ (IgA, IgG, IgM) к фосфолипидам клеточных мембран тромбоцитов, в результате возникает дисбаланс противосвёртывающей системы крови.
Основные проявления АФС:
· артериальные и венозные тромбозы;
· невынашивание беременности;
· бесплодие.
Механизмы тромбофилии при АФС:
· нарушение соотношения простациклин–тромбоксан А2;
· изменение содержания и активности антитромбина III;
· экспрессия эндотелиальных прокоагулянтов (тканевого фактора, фактора Виллебранда, фактора активации тромбоцитов);
· нарушение активации протеина С и развитие к нему резистентности.
Задержка неразвивающегося плодного яйца или погибшего плода в матке влия-ет на материнский организм. Всасывание продуктов аутолиза тканей плодного яйца в кровоток матери (за счёт повышенной проницаемости плодных оболочек) нарушает внутрисосудистые условия гемостаза. Длительное пребывание мёртвого плодного яйца в матке значительно снижает гемокоагуляционную активность тканевых и сосудистых факторов плаценты, это вызвано дегенеративными изменениями в плацентарной ткани. Продолжительное воздействие продуктов аутолиза на матку снижает сократительную способность миометрия. Инертность матки при НБ объясняют нарушением в системе «мать-плацента-плод». Матка лишена универсального ингибиторара запуска сократительной деятельности и элиминации беременности — плодового эндокринного фактора. Угнетение сократительной функции матки при данной патологии сопряжено с регрессивными изменениями функциональной биоэнергетики миометрия из-за отсутствия гормонального подкрепления со стороны плода. В классической гормональной цепи родовозбуждения выпадают ключевые фетальные звенья — окситоцин, ДГЭАС, кортизол.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клиническая картина несостоявшегося выкидыша имеет характерные особенности. У больной исчезают субъективные признаки беременности, молочные железы уменьшаются в размерах и становятся мягкими. Менструация не восстанавливается. В ожидаемый срок не отмечают шевеление плода. Однако если движения плода появились, то они прекращаются. При задержке мёртвого плода в матке свыше 3–4 нед 10% женщин отмечают общее недомогание, слабость, головокружение, повышение температуры тела. Исчезновение тошноты, рвоты, слюнотечения — характерные субъективные признаки гибели плодного яйца в первые 12 нед беременности. Во второй половине беременности женщина отмечает прекращение шевеления плода. Симптом размягчения молочных желёз возникает на 3–6-е сутки после гибели плода. В молочных железах вместо молозива появляется молоко. Нагрубание молочных желёз и выделение значительного количества молозива наблюдают у женщин при гибели плода, наступившей после 25 нед развития.
Клинические признаки НБ (боли, кровяные выделения из половых путей, отставание размеров матки от предполагаемого срока беременности) появляются через 2–6 нед после прекращения развития эмбриона. Стадии прерывания НБ соответствуют стадиям самопроизвольного аборта:
· угрожающий выкидыш;
· начавшийся выкидыш;
· аборт в ходу;
· неполный аборт.
Полный аборт при НБ в силу патогенетических причин не выделяют.
ДИАГНОСТИКА
Ранняя диагностика НБ имеет важное практическое значение, поскольку она способствует сокращению сроков обследования пациенток и уменьшению риска возникновения осложнений, связанных с длительным пребыванием погибшего плодного яйца в полости матки. Диагноз НБ устанавливают на основании данных эхографического исследования, выявляя отсутствие эмбриона в полости плодного яйца после 7 нед беременности или отсутствие сердцебиения эмбриона.
АНАМНЕЗ
Выявляют факторы риска хронического эндометрита: наличие двух и более медицинских абортов в анамнезе; сексуально-трансмиссивные заболевания, воспалительные заболевания половых органов. Необходимо проведение УЗИ, анализ белков АФП, ХГЧ в наиболее информативные сроки.
ФИЗИКАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
Уменьшение цианоза слизистой оболочки влагалища и шейки матки происходит через 4–5 нед после гибели плода при сроке до 16 нед беременности и спустя 6–8 нед при гибели плода в более поздние сроки. Уменьшение или отставание матки от должных размеров выявляют при гибели плода до 20 нед и особенно до 12 нед. В ранние сроки беременности это происходит в результате рассасывания плодного яйца. При больших сроках — за счёт всасывания ОВ, мацерации и сморщивания плода. Изменение консистенции матки, её уплотнение или размягчение не считают надежным симптомом НБ. Раскрытие цервикального канала у нерожавших на 1–1,5 см, а у рожавших — на 3 см и более наблюдают при задержке мёртвого плода в полости матки от 12 до 20 нед. В случае гибели плода при сроке более 14 нед и нахождении его в полости матки более 4 нед при осмотре матки с помощью зеркал обнаруживают выделение из цервикального канала густой слизи коричневого цвета. При вскрытии плодного пузыря изливаются ОВ коричневого цвета. Если гибель плода наступила после 30 нед и он находился в матке более 2 нед, при использовании третьего приёма наружного акушерского исследования определяют крепитацию, возникающую вследствие трения костей черепа между собой.
ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Наиболее информативным методом диагностики НБ считают УЗИ, позволяющее выявить НБ задолго до появления клинических симптомов. При анэмбрионии обнаруживают «пустое» плодное яйцо, его диаметр не превышает 2,0– 2,5 см, а размеры матки соответствуют 5–7 нед. беременности (I тип анэмбрионии), отсутствие эмбриона или визуализацию его остатков, учитывая нормальную скорость роста плодного яйца с 10–11 нед беременности (II тип анэмбрионии). УЗИ позволяет во II и III триместрах установить смерть плода сразу после его гибели. Признаки внутриутробной гибели плода, выявляемые на ультрасонограммах.
· Изменение головки плода.
G Черепицеобразное захождение краёв костей черепа.
G Расхождение краёв костей черепа.
G Уплощение сводов черепа.
G Асимметрия контуров черепа.
G Исчезновение контуров головки.
G Отвисание нижней челюсти.
G На 4–5-й день после гибели плода отмечают исчезновение срединных структур мозга. Важный признак длительности пребывания мёртвого плода в матке — характерные для данной патологии цифры черепного индекса
(Y): отношение бипариетального размера (БПР) головки плода к лобнозатылочному размеру (ЛЗР) х 100. В норме он превышает 83. При задержке мёртвого плода в матке до 3 нед черепной индекс равен 74–64, при задержке более 3 нед — 64.
· Изменение позвоночника.
G Отклонение головки плода под углом.
G Ненормальная ротация и сгибание головки.
G Чрезмерное искривление позвоночника в виде кифоза.
G Патологическое искривление отдельных участков позвоночника в форме дуги или угла.
G Стреловидное выпрямление позвоночника и исчезновение физиологического искривления.
G Изменение костей скелета и конечностей плода.
G Изменение формы грудной клетки плода.
G «Разбрасывание» конечностей.
G Неотчетливые и расплывчатые контуры скелета плода.
G Нетипичное положение плода по отношению к центру матки.
· Другие симптомы.
G Несоответствие величины плода предполагаемому сроку беременности.
G «Венец» вокруг черепных костей.
G Тени от свободного газа в крупных сосудах, полостях сердца и черепной коробке плода.
Установлено, чем меньше срок беременности (рассматривают вторую половину беременности) к моменту гибели плода и срок пребывания его в полости матки, тем сильнее изменены отдельные части скелета. Степень трансформации не зависит от характера посмертных изменений и причины, вызвавшей гибель плода. Диагностическое и прогностическое значение при НБ имеет ультразвуковая плацентография, позволяющая определить расположение плаценты, её размеры, преждевременную отслойку отдельных участков, изменения в виде кист, инфарктов, некрозов, кальциноза и др. При замершей беременности плацента имеет выраженное дольчатое строение за счёт повышения кальциноза наружной поверхности материнской части.
ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
В комплексной диагностике в качестве дополнительных тестов используют определение в сыворотке крови уровней АФП, ХГЧ и трофобластического b-1-гликопротеина. При гибели плода отмечают высокое содержание АФП (в 2–4 раза выше нормативных показателей) и снижение уровня трофобластического b-1-гликопротеина (в 6–18 раз) и ХГЧ (в 3– 9 раз). До прерывания беременности необходимо провести тщательный контроль системы гемостаза для коррекции возможных нарушений. Иммуноферментное определение гравидарных белков в сыворотке крови
· Трофобластический b-1-гликопротеин.
G Трофобластический b-1-гликопротеин считают специфическим маркёром плодовой части плаценты, его синтезируют клетки цитотрофобласта и синцитиотрофобласта. Трофобластический b-1-гликопротеин обладает функ- цией транспортного белка и выраженными иммуносупрессивными свойствами. Обнаружение трофобластического b-1- гликопротеина в сыворотке беременных возможно на 7–14-й день после овуляции. При неосложнённой беременности
концентрация трофобластического b-1-гликопротеина в сыворотке крови возрастает с 10,4±1,1 мкг/мл в 6–12 нед до 281,1±4,8 мкг/мл в 33–40 нед. Снижение уровня трофобластического b-1-гликопротеина происходит сразу после гибели плодного яйца. Резкое снижение (в 4,3–8,6 раза) отмечают у беременных после 3 нед пребывания погибшего плода в матке.
Плацентоспецифический a-1-микроглобулин.
G Плацентоспецифический a-1-микроглобулин секретирует децидуальная оболочка, его считают специфическим маркёром материнской части плаценты. При увеличении срока беременности концентрация a-1-микроглобулина постепенно возрастает с 21–25 нед беременности (81,35±14,31 нг/мл), к 31–35 нед снижается (60,13±9,91 нг/мл) и в последующем достигает максимальных значений к 40 нед беременности (111,19±6,13 нг/мл). У женщин с замершей беременностью концентрация белка в сыворотке крови в 2,5 раза превышает норму. Появление высокого уровня сывороточного a-1-микроглобулина связано с деструктивным процессом в материнской (децидуальной) части плаценты, это объясняет увеличение уровня белка в плазме крови.
· АФП.
G Определение АФП играет незначительную роль в диагностике НБ. Высокая концентрация белка в сыворотке крови указывает на внутриутробную гибель плода (эмбриона). Самый высокий сывороточный уровень эмбрионального белка отмечают через 3–4 дня после гибели плода (эмбриона). Высокое содержание АФП в крови матери (в 1,5–3 раза выше, чем во время физиологической беременности) связано с его диффузией в ОВ и кровотоком матери из
погибшего эмбриона или плода.
· ХГЧ.
G ХГЧ — специфический гормон беременности, отражающий её развитие. Продукция гормона служит показателем нормальной деятельности трофобласта, критерием его функциональной активности. При физиологической беременности примитивный трофобласт начинает продуцировать ХГЧ уже через 1 день после имплантации. Концентрация гормона достигает максимума уже в 6–10 нед нормально протекающей беременности (116,01±16,12 МЕ/мл), затем снижается и вновь увеличивается в 31–35 нед (34,91±7,36 МЕ/мл).
G Концентрация ХГЧ в сыворотке крови у больных с НБ, по сравнению с физиологической беременностью, в 6– 12 нед ниже в 8,6 раз, в 13–26 нед — в 3,3 раза, в 28–30 нед — в 2,7 раза.
G Отмечают снижение уровня ПЛ (в 1,8–2,7 раза), но в целом он остается высоким. У пациенток с НБ концентрация прогестерона в крови сохраняется на относительно высоком уровне, а содержание эстрадиола резко снижается. Диагностическая ценность исследования повышается при повторных определениях. При цитохимическом исследовании особенность лейкоцитарной формулы у женщин с НБ — увеличение моноцитов, уменьшение базофилов и эозинофилов, увеличение СОЭ.
ЭТИОЛОГИЯ
НБ — полиэтиологическое осложнение беременности, наиболее частой причиной является хронический эндометрит с персистенцией условнопатогенных микроорганизмов и/или вирусов. Известно, что при первичном инфицировании на ранних сроках беременности возможны повреждения эмбриона, несовместимые с жизнью, приводящие к спорадическому самопроизвольному выкидышу. У большинства женщин с НБ и хроническим эндометритом отмечают
превалирование в эндометрии двух-трёх и более видов облигатных анаэробных микроорганизмов и вирусов. Но возможны и другие факторы, способствующие НБ:
· анатомические аномалии;
· хромосомные дефекты;
· нарушения свертывающей системы крови.
В настоящее время наибольший интерес вызывают генетические, иммунные, тромбофилические факторы, являющиеся наименее изученными. Тромбо-филические факторы генетически детерминированы.Плодное яйцо с материнским организмом — функционально единая гормональная система. Доказана способность плода принимать активное участие в синтезе и метаболизме прогестерона. При угрожающем невынашивании данные процессы нарушаются. Дефицит прогестерона приводит к патологии децидуализации стромы эндометрия, слабой инвазии цитотрофобласта и, как следствие, к снижению маточноплацентарного кровообращения. При невынашивании по типу НБ происходит прекращение фетального метаболизма прогестерона — важный отличительный признак НБ от самопроизвольного прерывания беременности. К генетическим факторам относят хромосомные аномалии эмбриона или плода, образовавшиеся при слиянии двухродительских клеток с наличием точечных мутаций в хромосомном наборе. При исследовании материала выкидышей большинство обнаруженных хромосомных нарушений — количественные (95%). Чем меньше срок беременности на момент гибели плодного яйца, тем выше частота хромосомных аберраций. При наличии хромосомных аберраций эмбриогенез невозможен или резко нарушен на ранних стадиях. Предполагают связь нарушений развития при хромосомных аберрациях с пониженной способностью клеток к делению. При этом возникает резкая десинхронизация процессов развития зародыша, развития плаценты, индукции дифференцировки и миграции клеток.
Причины количественных хромосомных аберраций.
· Сбои мейотического деления: случаи нерасхождения парных хромосом, это приводит к появлению моносомии или трисомии. Нерасхождение хромосом в яйцеклетках и сперматозоидах может произойти в любом периоде мейотического деления.
· Сбои, возникающие при оплодотворении: случаи оплодотворения яйцеклетки двумя сперматозоидами (диспермия), в результате возникает триплоидный зародыш.
· Сбои, возникающие во время первых митотических делений: полная тетраплоидия, возникающая при первом делении митоза, приводит к удвоению хромосом и отсутствию разделения цитоплазмы. Мозаики возникают в случае подобных сбоев на этапе последующих делений.
ПАТОГЕНЕЗ
Ведущее место в этиологии замершей беременности занимает персистирующая вируснобактериальная инфекция. В основе патогенеза развития НБ лежит хронический эндометрит. При острой или хронической вирусной инфекции в организме активируется местный и общий иммунитет. Повышенный синтез повреждающих цитокинов, снижение синтеза ростовых факторов способствует аномальной инвазии и повреждению трофобласта на ранних сроках беременности. Некоторые вирусы, например вирус папилломы человека (ВПЧ), ЦМВ, поражают трофобласт и эндотелий сосудов, вызывая усиление выработки протромбиназы, способствующих дальнейшему разрушению эндотелия. Одновременно нарушаются защитные механизмы, способствующие сохранению беременности: снижается экспрессия HLA-G трофобластом, снижается секреция ростовых факторов, не происходит активации TH-2-пути дифференцировки лимфоцитов. Исследование видового и количественного составов микроценоза влагалища и цервикального канала выявило связь дисбиотического состояния данных микроэкосистем с персистенцией условно- патогенных микроорганизмов в эндометрии. Вирусные заболевания женских половых органов, формирующиеся на фоне иммунодефицитных состояний, способствуют развитию осложнений при вторичных иммунодефицитах. Именно поэтому наличие хронической вирусной инфекции считают важным провоцирующим фактором развития хронического эндометрита. Основной причиной хронического течения воспалительного процесса считают неадекватность проводимого антибактериального лечения ввиду изменившейся в последние годы этиологической структуры инфекционной заболеваемости. Воспалительный процесс может развиться в результате активизации нормальной микрофлоры влагалища, например, при ослаблении общего или местного иммунитета. Важную роль в патогенезе НБ отводят системе цитокинов. При избыточном отложении циркулирующих иммунных комплексов в тканях возникают иммунопатологические процессы, сопровождаемые выраженными нарушениями в микроциркуляторном русле. У пациенток с НБ наблюдают недостаточность деятельности лимфоцитов и нарушение баланса выработанных ими цитокинов. Сдвиг баланса приводит к повышению продукции провоспалительных цитокинов, избыточно выраженных проявлений воспалительного процесса, даже при персистенции инфекционного агента. Это нарушает взаимодействие клеток, в результате — имплантация становится неполноценной, глубина внедрения недостаточной или чрезмерной. Частота структурных хромосомных аберраций в материале выкидышей достигает 80%. Приблизительно половина случаев данных аномалий наследована от родителей, другая половина случаев возникла de novo. Наибольшее значение для процесса имплантации имеет интегриновый гетеродимер a-V;b-3, появляющийся на 20- й день менструального цикла и открывающий «окно имплантации». Появление гетеродимера a-V;b-3 обусловлено активацией факторов роста HB-EGF (heparin-binding growth factor) и EGF (epidermal growth factor). Соединение гетеродимера a-V;b-3 с лигандом остеопонтином свидетельствует о начале взаимодействия эмбриона и эндометрия, т.е. начало инвазии. Прогестерон стимулирует синтез остеопонтина и выработку эндометриального кальцитонина, повышающего внутриклеточное содержание ионов кальция. Кальций потенцирует адгезию трофобласта к эндометрию, перераспределяя белковые молекулы рецепторов и их лиганды. При НБ происходит нарушение структуры эндометрия — изменяется соотношение компонентов внеклеточного матрикса (коллагенов разных типов). Следствие Лейденской мутации — нарушение функционирования системы протеина С, представляющей важнейший естественный антикоагулянтный путь: протеин C, инактивируя фактор Va, не влияет на него; активированный фактор V, соединяясь с фактором Ха на фосфолипидной поверхности, ускоряет реакцию образования тромбина в десятки тысяч раз, это ведёт к развитию тромбофилии. При АФС в организме матери вырабатываются и циркулируют в крови АТ (IgA, IgG, IgM) к фосфолипидам клеточных мембран тромбоцитов, в результате возникает дисбаланс противосвёртывающей системы крови.
Основные проявления АФС:
· артериальные и венозные тромбозы;
· невынашивание беременности;
· бесплодие.
Механизмы тромбофилии при АФС:
· нарушение соотношения простациклин–тромбоксан А2;
· изменение содержания и активности антитромбина III;
· экспрессия эндотелиальных прокоагулянтов (тканевого фактора, фактора Виллебранда, фактора активации тромбоцитов);
· нарушение активации протеина С и развитие к нему резистентности.
Задержка неразвивающегося плодного яйца или погибшего плода в матке влия-ет на материнский организм. Всасывание продуктов аутолиза тканей плодного яйца в кровоток матери (за счёт повышенной проницаемости плодных оболочек) нарушает внутрисосудистые условия гемостаза. Длительное пребывание мёртвого плодного яйца в матке значительно снижает гемокоагуляционную активность тканевых и сосудистых факторов плаценты, это вызвано дегенеративными изменениями в плацентарной ткани. Продолжительное воздействие продуктов аутолиза на матку снижает сократительную способность миометрия. Инертность матки при НБ объясняют нарушением в системе «мать-плацента-плод». Матка лишена универсального ингибиторара запуска сократительной деятельности и элиминации беременности — плодового эндокринного фактора. Угнетение сократительной функции матки при данной патологии сопряжено с регрессивными изменениями функциональной биоэнергетики миометрия из-за отсутствия гормонального подкрепления со стороны плода. В классической гормональной цепи родовозбуждения выпадают ключевые фетальные звенья — окситоцин, ДГЭАС, кортизол.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клиническая картина несостоявшегося выкидыша имеет характерные особенности. У больной исчезают субъективные признаки беременности, молочные железы уменьшаются в размерах и становятся мягкими. Менструация не восстанавливается. В ожидаемый срок не отмечают шевеление плода. Однако если движения плода появились, то они прекращаются. При задержке мёртвого плода в матке свыше 3–4 нед 10% женщин отмечают общее недомогание, слабость, головокружение, повышение температуры тела. Исчезновение тошноты, рвоты, слюнотечения — характерные субъективные признаки гибели плодного яйца в первые 12 нед беременности. Во второй половине беременности женщина отмечает прекращение шевеления плода. Симптом размягчения молочных желёз возникает на 3–6-е сутки после гибели плода. В молочных железах вместо молозива появляется молоко. Нагрубание молочных желёз и выделение значительного количества молозива наблюдают у женщин при гибели плода, наступившей после 25 нед развития.
Клинические признаки НБ (боли, кровяные выделения из половых путей, отставание размеров матки от предполагаемого срока беременности) появляются через 2–6 нед после прекращения развития эмбриона. Стадии прерывания НБ соответствуют стадиям самопроизвольного аборта:
· угрожающий выкидыш;
· начавшийся выкидыш;
· аборт в ходу;
· неполный аборт.
Полный аборт при НБ в силу патогенетических причин не выделяют.
ДИАГНОСТИКА
Ранняя диагностика НБ имеет важное практическое значение, поскольку она способствует сокращению сроков обследования пациенток и уменьшению риска возникновения осложнений, связанных с длительным пребыванием погибшего плодного яйца в полости матки. Диагноз НБ устанавливают на основании данных эхографического исследования, выявляя отсутствие эмбриона в полости плодного яйца после 7 нед беременности или отсутствие сердцебиения эмбриона.
АНАМНЕЗ
Выявляют факторы риска хронического эндометрита: наличие двух и более медицинских абортов в анамнезе; сексуально-трансмиссивные заболевания, воспалительные заболевания половых органов. Необходимо проведение УЗИ, анализ белков АФП, ХГЧ в наиболее информативные сроки.
ФИЗИКАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
Уменьшение цианоза слизистой оболочки влагалища и шейки матки происходит через 4–5 нед после гибели плода при сроке до 16 нед беременности и спустя 6–8 нед при гибели плода в более поздние сроки. Уменьшение или отставание матки от должных размеров выявляют при гибели плода до 20 нед и особенно до 12 нед. В ранние сроки беременности это происходит в результате рассасывания плодного яйца. При больших сроках — за счёт всасывания ОВ, мацерации и сморщивания плода. Изменение консистенции матки, её уплотнение или размягчение не считают надежным симптомом НБ. Раскрытие цервикального канала у нерожавших на 1–1,5 см, а у рожавших — на 3 см и более наблюдают при задержке мёртвого плода в полости матки от 12 до 20 нед. В случае гибели плода при сроке более 14 нед и нахождении его в полости матки более 4 нед при осмотре матки с помощью зеркал обнаруживают выделение из цервикального канала густой слизи коричневого цвета. При вскрытии плодного пузыря изливаются ОВ коричневого цвета. Если гибель плода наступила после 30 нед и он находился в матке более 2 нед, при использовании третьего приёма наружного акушерского исследования определяют крепитацию, возникающую вследствие трения костей черепа между собой.
ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Наиболее информативным методом диагностики НБ считают УЗИ, позволяющее выявить НБ задолго до появления клинических симптомов. При анэмбрионии обнаруживают «пустое» плодное яйцо, его диаметр не превышает 2,0– 2,5 см, а размеры матки соответствуют 5–7 нед. беременности (I тип анэмбрионии), отсутствие эмбриона или визуализацию его остатков, учитывая нормальную скорость роста плодного яйца с 10–11 нед беременности (II тип анэмбрионии). УЗИ позволяет во II и III триместрах установить смерть плода сразу после его гибели. Признаки внутриутробной гибели плода, выявляемые на ультрасонограммах.
· Изменение головки плода.
G Черепицеобразное захождение краёв костей черепа.
G Расхождение краёв костей черепа.
G Уплощение сводов черепа.
G Асимметрия контуров черепа.
G Исчезновение контуров головки.
G Отвисание нижней челюсти.
G На 4–5-й день после гибели плода отмечают исчезновение срединных структур мозга. Важный признак длительности пребывания мёртвого плода в матке — характерные для данной патологии цифры черепного индекса
(Y): отношение бипариетального размера (БПР) головки плода к лобнозатылочному размеру (ЛЗР) х 100. В норме он превышает 83. При задержке мёртвого плода в матке до 3 нед черепной индекс равен 74–64, при задержке более 3 нед — 64.
· Изменение позвоночника.
G Отклонение головки плода под углом.
G Ненормальная ротация и сгибание головки.
G Чрезмерное искривление позвоночника в виде кифоза.
G Патологическое искривление отдельных участков позвоночника в форме дуги или угла.
G Стреловидное выпрямление позвоночника и исчезновение физиологического искривления.
G Изменение костей скелета и конечностей плода.
G Изменение формы грудной клетки плода.
G «Разбрасывание» конечностей.
G Неотчетливые и расплывчатые контуры скелета плода.
G Нетипичное положение плода по отношению к центру матки.
· Другие симптомы.
G Несоответствие величины плода предполагаемому сроку беременности.
G «Венец» вокруг черепных костей.
G Тени от свободного газа в крупных сосудах, полостях сердца и черепной коробке плода.
Установлено, чем меньше срок беременности (рассматривают вторую половину беременности) к моменту гибели плода и срок пребывания его в полости матки, тем сильнее изменены отдельные части скелета. Степень трансформации не зависит от характера посмертных изменений и причины, вызвавшей гибель плода. Диагностическое и прогностическое значение при НБ имеет ультразвуковая плацентография, позволяющая определить расположение плаценты, её размеры, преждевременную отслойку отдельных участков, изменения в виде кист, инфарктов, некрозов, кальциноза и др. При замершей беременности плацента имеет выраженное дольчатое строение за счёт повышения кальциноза наружной поверхности материнской части.
ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
В комплексной диагностике в качестве дополнительных тестов используют определение в сыворотке крови уровней АФП, ХГЧ и трофобластического b-1-гликопротеина. При гибели плода отмечают высокое содержание АФП (в 2–4 раза выше нормативных показателей) и снижение уровня трофобластического b-1-гликопротеина (в 6–18 раз) и ХГЧ (в 3– 9 раз). До прерывания беременности необходимо провести тщательный контроль системы гемостаза для коррекции возможных нарушений. Иммуноферментное определение гравидарных белков в сыворотке крови
· Трофобластический b-1-гликопротеин.
G Трофобластический b-1-гликопротеин считают специфическим маркёром плодовой части плаценты, его синтезируют клетки цитотрофобласта и синцитиотрофобласта. Трофобластический b-1-гликопротеин обладает функ- цией транспортного белка и выраженными иммуносупрессивными свойствами. Обнаружение трофобластического b-1- гликопротеина в сыворотке беременных возможно на 7–14-й день после овуляции. При неосложнённой беременности
концентрация трофобластического b-1-гликопротеина в сыворотке крови возрастает с 10,4±1,1 мкг/мл в 6–12 нед до 281,1±4,8 мкг/мл в 33–40 нед. Снижение уровня трофобластического b-1-гликопротеина происходит сразу после гибели плодного яйца. Резкое снижение (в 4,3–8,6 раза) отмечают у беременных после 3 нед пребывания погибшего плода в матке.
Плацентоспецифический a-1-микроглобулин.
G Плацентоспецифический a-1-микроглобулин секретирует децидуальная оболочка, его считают специфическим маркёром материнской части плаценты. При увеличении срока беременности концентрация a-1-микроглобулина постепенно возрастает с 21–25 нед беременности (81,35±14,31 нг/мл), к 31–35 нед снижается (60,13±9,91 нг/мл) и в последующем достигает максимальных значений к 40 нед беременности (111,19±6,13 нг/мл). У женщин с замершей беременностью концентрация белка в сыворотке крови в 2,5 раза превышает норму. Появление высокого уровня сывороточного a-1-микроглобулина связано с деструктивным процессом в материнской (децидуальной) части плаценты, это объясняет увеличение уровня белка в плазме крови.
· АФП.
G Определение АФП играет незначительную роль в диагностике НБ. Высокая концентрация белка в сыворотке крови указывает на внутриутробную гибель плода (эмбриона). Самый высокий сывороточный уровень эмбрионального белка отмечают через 3–4 дня после гибели плода (эмбриона). Высокое содержание АФП в крови матери (в 1,5–3 раза выше, чем во время физиологической беременности) связано с его диффузией в ОВ и кровотоком матери из
погибшего эмбриона или плода.
· ХГЧ.
G ХГЧ — специфический гормон беременности, отражающий её развитие. Продукция гормона служит показателем нормальной деятельности трофобласта, критерием его функциональной активности. При физиологической беременности примитивный трофобласт начинает продуцировать ХГЧ уже через 1 день после имплантации. Концентрация гормона достигает максимума уже в 6–10 нед нормально протекающей беременности (116,01±16,12 МЕ/мл), затем снижается и вновь увеличивается в 31–35 нед (34,91±7,36 МЕ/мл).
G Концентрация ХГЧ в сыворотке крови у больных с НБ, по сравнению с физиологической беременностью, в 6– 12 нед ниже в 8,6 раз, в 13–26 нед — в 3,3 раза, в 28–30 нед — в 2,7 раза.
G Отмечают снижение уровня ПЛ (в 1,8–2,7 раза), но в целом он остается высоким. У пациенток с НБ концентрация прогестерона в крови сохраняется на относительно высоком уровне, а содержание эстрадиола резко снижается. Диагностическая ценность исследования повышается при повторных определениях. При цитохимическом исследовании особенность лейкоцитарной формулы у женщин с НБ — увеличение моноцитов, уменьшение базофилов и эозинофилов, увеличение СОЭ.
Перейти на страницу: 2
Читайте также Привычное невынашивание беременности
