Наследственные геморрагические диатезы — группа врождённых заболеваний, проявляющихся количественнойлибо качественной патологией сосудисто-тромбоцитарного или коагуляционного звеньев гемостаза, результатом которой бывает повышенная кровоточивость.Термином «врождённая тромбофилия обозначают предрасположенность к тромбозу вследствие генетических дефектов как противосвертывающей (антикоагулянтной и фибринолитической), так свертывающей системы крови.
СИНОНИМЫ
Наследственная (врождённая) коагулопатия (геморрагический диатез), наследственная (врождённая) тромбофилия. КОД ПО МКБ-10 O99.1 Другие болезни крови и кроветворных органов и отдель-ные нарушения с вовлечением иммунного механизма, осложняющие беременность, деторождение и послеродовой период.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Геморрагические диатезы достаточно распространенны в популяции. Частота болезни фон Виллебранда в популяции составляет 1%, гемофилии A — 0,01%, гемофилии B — 0,001%. Достаточно часто выявляют врождённые тромбоцитопатии и тромбоцитопении, доля которых среди всех наследственных геморрагических диатезов достигает 65%. Частота коагулопатий, обусловленных наследственным дефицитом фибриногена, протромбина, факторов V, VII, X, XI и XIII, в популяции составляет 1–2 случая на 1 млн. Cамая частая причина высокого риска тромбоза, обусловленного генетическими нарушениями, — резистентность фактора V к активированному протеину C. Лейденовскую мутацию фактора V отмечают у 15% населения Южной Швеции, у 1–10% жителей в различных регионах Франции. В то же время этого заболевания нет в Японии, среди местного населения Азии, Африки и Америки. Мутацию гена протромбина обнаруживают примерно у 2–5% здорового населения. Распространенность этой патологии в Южной Европе составляет 3%, в Северной Европе — 1,7%. Дисфибриногенемии — генетические нарушения строения молекулы фибриногена, наследуемые в основном аутосомно-доминантно. Патологические варианты фибриногена были названы в честь городов, в которых они были обнаружены (Европа, США). Важное место среди причин генетической тромбофилии занимают генетические дефекты факторов антикоагулянтной и фибринолитической систем. Частота гетерозиготного носительства дефекта протеинов C и S в популяции варьирует от 28 до 63 случаев на 1 млн. Наследственный дефицит антитромбина, который наследуется аутосомно-доминантно, отмечают с частотой 200–500 случаев на 1 млн населения. Наследственные дефекты фибринолиза выявляют у 2–3% молодых пациентов с необъяснимыми тромбозами глубоких вен.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Геморрагические диатезы
• Болезнь фон Виллебранда.
• Наследственные тромбоцитопатии (тромбастения Глянцманна–Негели, синдром Бернара–Сулье, болезни пула
накопления, синдром серых тромбоцитов и другие).
• Наследственные тромбоцитопении.
• Гемофилия A (дефицит фактора VIII).
• Гемофилия B (дефицит фактора IX) — болезнь Кристмаса.
• Гемофилия C (дефицит фактора XI) — синдром Розенталя.
• Парагемофилия (дефицит фактора V).
• Дефицит фактора X (синдром Стюарта–Прауэр).
• Недостаточность фактора VII (болезнь Александера).
• Недостаточность фактора XIII (болезнь Лаки–Лорана).
• Афибриногенемия.
• Дисфибриногенемии.
• Гипопротромбинемия.
• Недостаточность высокомолекулярного кининогена.
• Недостаточность прекалликреина (фактора Флетчеров).
• Недостаточность α2-антиплазмина.
Врожденная тромбофилия
• Мутация фактора V (лейденовская мутация).
• Мутация G20210А в гене протромбина.
• Полиморфизм 455G/A в гене фибриногена.
• Наследственный дефицит протеина C.
• Наследственный дефицит протеина S.
• Наследственный дефицит антитромбина III.
• Полиморфизм C677T в гене N(5,10)-метилентетрагидрофолат редуктазы.
• Мутация гена цистатион(он) β-синтетазы.
• Полиморфизм PlА1/А2 в гене GpIIIa.
• Наследственный дефицит tPA.
• Полиморфизм 4G/5G в гене PAI-1.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Наследственные геморрагические диатезы Этиологическим фактором служит наследственно обусловленный количественный дефицит или качественная недостаточность адгезивного гликопротеина фактора фон Виллебранда. Гемофилии A и B — наследственно обусловленные заболевания, сцепленные с полом и проявляющиеся нарушением синтеза факторов VIII и IX соответственно. Болеют только мужчины. У женщин-носительниц генов гемофилии A и B, как правило, отмечают повышенный риск кровотечений при родах и послеродовом периоде. Гемофилия C (наследственный дефицит фактора XI) — редкое заболевание, не сцепленное с полом, доля которого среди всех наследственных коагулопатий не превышает 1%. Дебют гемофилии C, как правило, происходит при массивной посттравматической или послеоперационной кровопотере. Такие тяжёлые геморрагические синдромы, как афибриногенемия инаследственный дефицит протромбина, как правило, несовместимы с жизнью. Наследственные тромбоцитопатии обусловлены врождённой недостаточностью рецепторного аппарата, дефектами накопления компонентов различных гранул, внутрилизосомального транспорта и образования ферментов, регулирующих функцию тромбоцитов. В результате нарушается адгезия тромбоцитов как к сосудистой стенке, так и к формирующемуся фибриновому сгустку. Это заболевание носит название тромбоастении Глянцманна–Негели. Неспособность гигантских дегенеративных тромбоцитов вследствие отсутствия мембранного рецептора гликопротеина Ib к связыванию фактора фон Виллебранда и адгезии к повреждённой сосудистой стенке отмечают при синдроме Бернара–Сулье.
Врождённые тромбофилии
• Мутацию гена фактора V (лейденовская мутация), приводящую к резистентности к активированному протеину C, считают наиболее частой причиной высокого риска тромбоза, обусловленного генетическими аномалиями. Данная мутация заключается в аминокислотной замене в молекуле фактора V в том месте, где происходит расщепление молекулы активированным протеином C. При эпизодах венозной тромбоэмболии у беременных данную патологию обнаруживают в 43,7% случаев (в контрольной группе — 7,7%). При сочетании мутации гена фактора V и гипергомоцистеинемии риск тромбоза увеличивается в 10–20 раз. Замедленная деградация фактора Va приводит к стабилизации протромбиназного комплекса (фактор Xa — фактор Va — фосфолипиды — ионы кальция) и увеличивает скорость образования тромбина. Резистентность к активированному протеину C обнаруживают у 78% женщин с венозными тромбозами при беременности, при этом лейденовскую мутацию отмечают лишь в 46%. Причиной развития резистентности в остальных случаях, видимо, бывают другие мутации (Кембридж и Гонконг).
• Мутация протромбина G20210A — вторая по частоте причина повышенного риска тромбообразования, обусловленного генетическими нарушениями. При ней почти в 90% случаев выявляют повышенный уровень протромбина (как правило, выше 115%). Риск развития тромбоэмболии при наличии этой мутации возрастает в 3 раза, а у женщин с тромбоэмболическими осложнениями её обнаруживают в 16,9% случаев (в контрольной группе — у 1,3%). Частота комбинации лейденовской мутации гена фактора V и мутации гена протромбина у женщин с тромбоэмболическими осложнениями составляет 9,3% (в контрольной группе не отмечают). Наличие одновременно двух и более мутаций приводит к повышению риска тромбоза почти в 100 раз.
• Синдром «липких тромбоцитов» — третья по частоте причина повышенного риска тромбообразования, обусловленного генетическими нарушениями. Заболевание связано с повышенной чувствительностью рецепторов тромбоцитов к индукторам агрегации. В развитии осложнений имеет значение стресс, сопровождающийся выбросом адреналина и активацией тромбоцитов. Полиморфизм гена А1/А2 рецептора тромбоцитов к гликопротеину IIb/IIIa, по данным мета-анализа, приводит к незначительному (на 5–10%) увеличению риска тромбоза коронарных артерий.
• Большинство случаев значительной гипергомоцистеинемии (90–95%) обусловлено гомозиготным дефицитом цистатион(он) β-синтетазы, приводящим к нарушению трансформации гомоцистеина в цистатионин. В 5–10% случаев значительная гипергомоцистеинемия обусловлена врождённым нарушением превращения гомоцистеина в метионин в результате гомозиготного дефицита N(5,10)-метилентетрагидрофолат редуктазы, обнаруживаемого с частотой 0– 1,4%. Выявлена значительная связь между гипергомоцистеинемией и сосудистыми тромбозами различной степени выраженности (относительный риск возникновения венозного тромбоза составляет 2,5).
• Наследственный дефицит протеина C диагностируют у 10% больных c ТЭЛА и тромбозами глубоких вен. В настоящее время описано свыше 160 различных мутаций протеина C. Частота тромбозов во время беременности при дефиците протеина C составляет 7%, а в послеродовом периоде — 19%. У гомозиготных носителей наследственного дефицита протеина C отмечают неонатальную фулминантную пурпуру. Данное состояние рефрактерно к терапии гепарином или антиагрегантами и чаще заканчивается фатально. Содержание протеина C у гетерозиготных носителей составляет 30–60% от нормального. В результате генетического дефекта протеина C нарушается основная функция активированного протеина C (кливаж (расщепление) фактора Va и фактора VIIIа, в результате которого происходит инактивация протромбиназы), что приводит к повышенному тромбобразованию.
• Наследственный дефицит протеина S был описан в 1984 г. У гетерозиготных носителей дефицит протеина S проявляется тромбозами глубоких вен, артериальными тромбозами, ТЭЛА, однако риск развития этих осложнений значительно ниже, чем при дефиците антитромбина или протеина C. У гомозиготных носителей развивается неонатальная фулминантная пурпура. Риск тромбозов при беременности при наличии дефицита протеина S достигает 6%, при сопутствующем дефиците протеина C — 3–10%, а в послеродовом периоде — 7–22% и 7–29%
соответственно.
• Наследственный дефицит антитромбина описали в 1965 г. У 3–8% пациентов с ТЭЛА, тромбозами глубоких вен обнаруживают дефицит антитромбина. Частота развития тромбозов во время беременности и в послеродовом периоде при дефиците антитромбина составляет 18 и 33% соответственно. Риск тромбозов увеличивается при снижении биологической активности анти-тромбина до 50–70% в результате нарушения основной функции антитромбина — инактивации тромбина и большинства других факторов свертывания крови.
• Наследственные дефекты фибринолиза. Дефицит плазминогена обнаруживают у 2–3% молодых пациентов с тромбозами глубоких вен. Венозные тромбозы и ТЭЛА развиваются при активности плазминогена ниже 40% от нормы. Наиболее частой генетически обусловленной причиной нарушения функций фибринолитической системы служит увеличение содержания PAI-1 в результате гомозиготного носительства аллеля 4G, что сопровождается повышением риска коронарных нарушений в 1,3 раза и способствует осложнённому течению беременности и послеродового периода. Патогенез осложнений гестации Адаптация системы гемостаза, развивающаяся у беременных и достигающая максимальной выраженности перед родами, способствует снижению частоты проявлений наследственных дефектов системы гемостаза, связанных со снижением свертываемости крови. Вместе с тем такие осложнения беременности и родов, как гестоз, HELLP-синдром, ПОНРП, эмболия ОВ протекают с развитием ДВС-синдрома, в связи с чем у женщин с врождённой коагулопатией возможна фатальная гипокоагуляция. Риск фатального нарушения свертываемости крови крайне высок у женщин с массивной акушерской кровопотерей, развившейся на фоне предлежания плаценты, шеечной и перешеечной беременности, разрыва матки. Поскольку процесс имплантации, инвазии трофобласта и дальнейшего формирования плаценты бывает результатом взаимодействия различных факторов свертывания крови, форменных элементов крови, эндотелиоцитов и трофобласта, наличие генетических дефектов системы гемостаза, приводящих к гиперагрегации и гиперкоагуляции, служит причиной нарушения имплантации и плацентации и способствует отложению фибрина и иммунных комплексов на мембране синцитиотрофобласта. Результатом нарушения инвазии трофобласта в спиральные артерии плацентарного ложа бывают невынашивание беременности, хроническая плацентарная недостаточность, ЗРП, гестоз, ПОНРП.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Для болезни фон Виллебранда характерны петехиальная сыпь, синяки, носовые, десневые, маточные, желудочно- кишечные кровотечения, гематурия, кровоизлияния в полость крупных суставов. Наиболее тяжело протекает I триместр беременности, когда содержание фактора фон Виллебранда ещё не повышается, и поздний послеродовой период, во время которого характерно образование гематом и плохое заживление раневых поверхностей. У женщин с тромбоцитопатиями декомпенсация системы гемостаза, как правило, наступает во время родов. Возникают коагулопатические маточные кровотечения, кровоизлияния в головной мозг, сетчатку глаз. У носителей гена гемофилии, как правило, клинические проявления отсутствуют, но послеродовое коагулопатическое кровотечение может развиться при акушерских осложнениях и экстрагенитальной патологии. Клиническими проявлениями наследственной тромбофилии служат тромбоэмболические осложнения в молодом возрасте, венозные тромбозы у лиц без видимых факторов риска (травма, операция, длительная иммобилизация), артериальные тромбозы, атипичная локализация тромбозов (мезентериальные, каротидные, в головном мозге), тромбозы мелких вен кожи, мигрирующие и рецидивирующие тромбозы, инсульты и инфаркты в молодом возрасте, тромбозы на фоне приёма гормональных контрацептивов и при беременности. Физиологические изменения в системе гемостаза, предрасполагающие к гиперкоагуляции, способствуют манифестации врождённых тромбофилий при беременности.
ОСЛОЖНЕНИЯ ГЕСТАЦИИ
Геморрагические диатезы при беременности проявляются маточными кровотечениями, коагулопатическими кровотечениями в последовом и раннем послеродовом периоде, гематомами влагалища и послеоперационного шва после оперативного родоразрешения, поздними послеродовыми кровотечениями. Как правило, у 35% женщин с геморрагическими диатезами при беременности происходят самопроизвольные выкидыши, преждевременные роды. С такой же частотой развивается гестоз. Чаще наблюдают ПОНРП с массивным кровотечением. У беременных с врождённой тромбофилией чаще отмечают привычное невынашивание беременности, преждевременные роды, хроническую плацентарную недостаточность и гипотрофию плода, гестоз, HELLP-синдром, ПОНРП, послеродовые и послеоперационные тромбоэмболические и гнойно-септические осложнения.
ДИАГНОСТИКА
АНАМНЕЗ
При сборе анамнеза обращают внимание на семейный характер заболевания, ранний возраст появления симптомов, связь выраженности клинической картины с травмами, операциями, менархе, приёмом оральных контрацептивов и беременностью.
ФИЗИКАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
Особенностей нет.
ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
У беременных с геморрагическими диатезами отмечают следующие изменения:
• Снижение количества тромбоцитов ниже 150×109/л, обнаружение их аномальных форм.
• Увеличение времени кровотечения по Айви.
• Нарушение индуцированной агрегации тромбоцитов с использованием различных индукторов: АДФ, адреналина и ристомицина.
• Снижение содержания и активности фактора фон Виллебранда.
• Увеличение АЧТВ (при дефиците фибриногена, протромбина, VIII, IX, X, XI, XII факторов свертывания крови).
• Удлинение протромбинового времени, что характерно для дефицита фибриногена, протромбина, V, VII, X факторов свертывания крови.
• Снижение концентрации фибриногена в крови.
• Снижение содержания различных факторов свертывания крови. Заподозрить тромбофилию можно на основании результатов общепринятых коагулогических тестов. Характерные признаки:
• Гиперфибриногенемия.
• Укорочение коагуляционных тестов, активированное время рекальцификации, АЧТВ.
• Тромбоцитопения, увеличение индуцированной агрегации тромбоцитов (с АДФ, адреналином).
• Повышение содержания β-тромбоглобулина, фактора IV тромбоцитов в крови.
• Уменьшение уровня антитромбина и протеина C в крови.
• Снижение концентрации плазминогена, тканевого активатора плазминогена, увеличение содержания ингибитора
тканевого активатора плазминогена I типа в крови.
• Увеличение содержания маркёров дисфункции эндотелия (фактора фон Виллебранда, фибронектина и др.) в крови.
• Микроангиопатическая гемолитическая анемия.
Для диагностики тромбофилии рекомендовано также исследование её прямых маркёров в крови: комплекса тромбин—антитромбин, F 1+2 фрагментов протромбина, продуктов деградации фибрина и фибриногена, D-димера, плазмин—α2-антиплазминового комплекса, внутрисосудистой и спонтанной агрегации тромбоцитов.
ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Инструментальные исследования назначают при развитии осложнений.
• При подозрении на кровоизлияние в головной мозг проводят МРТ, на внутрисуставное кровотечение — артроскопию.
• При тромбозах глубоких вен нижних конечностей, тромбозах вен таза, ТЭЛА необходимо: УЗИ в допплеровском режиме, рентгенологическое исследование лёгких, ангиопульмонография, ЭКГ.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Врождённые нарушения системы гемостаза необходимо дифференцировать с приобретёнными. Самой частой причиной приобретённой тромбоцитопении бывает идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Верльгофа), обусловленная аутоиммунными нарушениями, доля которой составляет 90% от всех тромбоцитопений (см. главу «Беременность и болезни крови»). Заболевание связано с образованием антитромбоцитарных АТ, важную роль в выработке которых играет селезёнка, и манифестируется появлением петехиальной сыпи, лёгким образованием синяков, носовыми и десневыми кровотечениями а также мено- и метрорагиями. У 2/3 женщин с аутоиммунной тромбоцитопенией при беременности наблюдается ухудшение течения заболевания, в связи с чем часто приходится прибегать к искусственному прерыванию беременности по медицинским показаниям либо к досрочному родоразрешению с одновременной спленэктомией. Дифференциально-диагностическим признаком аутоиммунной тромбоцитопении служит также положительный эффект от терапии глюкокортикоидами и усугубление тромбоцитопении при переливании донорских тромбоцитов, в связи с чем при иммунной тромбоцитопении трансфузии свежезамороженной плазмы и криопреципитата противопоказаны. Дифференциальную диагностику геморрагических диатезов, обусловленных снижением активности факторов свертывания, следует проводить с нарушением синтеза факторов свертывания, для образования которых необходим витамин K (протромбина, VII, IX, X факторов), в результате алиментарного авитаминоза, нарушения всасывания жирорастворимого витамина K, введения антагонистов витамина K (антикоагулянтов), патологии печени, а также образования аутоантител к факторам свертывания после массивных и частых гемотрансфузий. Самой частой причиной приобретённой тромбофилии бывает АФС — симптомокомплекс, включающий наличие антифосфолипидных АТ, артериальных и венозных тромбозов, невынашивание беременности, иммунную тромбоцитопению и/или неврологические расстройства. Тромбофилическое влияние антифосфолипидных АТ обусловлено нарушением функционирования противосвертывающей системы: повреждениями в системе протеина C, вытеснением аннексина V c поверхности клеточной мембраны эндотелия и синцитиотрофобласта, нарушением образования тканевого активатора плазминогена, повреждением мембран эндотелия и индукцией синтеза тканевого фактора, снижением активности антитромбина, подавлением образования простациклина эндотелием и изменением функционального состояния тромбоцитов. Приобретённый дефицит протеина C и антитромбина может возникнуть при ДВС-синдроме, заболеваниях печени вследствие дефицита витамина K, при инфекциях, злокачественных новообразованиях, гемолитико-уремическом
синдроме. Показания к консультации других специалистов
При подозрении на врождённые нарушения системы гемостаза показана консультация гематолога, а при подтверждении диагноза — диспансерное наблюдение в специализированном учреждении.
Пример формулировки диагноза
• Роды II, срочные. Гестоз лёгкой степени. Диффузный нетоксический зоб, эутиреоз. Врождённая дисфибриногенемия. Коагулопатическое кровотечение в раннем послеродовом периоде.
• Роды I, срочные. Гестоз лёгкой степени. ПОНРП. Острая гипоксия плода. Врождённая тромбофилия (по трём
факторам).
ЛЕЧЕНИЕ
ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ
• Профилактика осложнений беременности (невынашивания, гестоза, ПОНРП).
• Лечение акушерской и сопутствующей экстрагенитальной патологии.
• Устранение факторов риска развития тромбозов: предупреждение замедления и нарушения кровообращения, его восстановление, назначение патогенетической профилактики тромбозов (предупреждение внутрисосудистой агрегации тромбоцитов и активации свертывания крови, восстановление антитромботической активности стенки сосудов).
• Достижение оптимальных для эффективной остановки послеродового кровотечения гемостазиологических показателей.
• Профилактика послеродовых и послеоперационных осложнений.
НЕМЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ
Нарушение венозного кровотока у беременных с наследственной тромбофилией корригируют с помощью лечебных компрессионных трикотажных изделий. Не менее важным для беременных, которым предстоит оперативное вмешательство, считают проведение мероприятий по борьбе с гиподинамией (лечебная физкультура, комплекс спортивных упражнений).
МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ
Для лечения повышенной кровоточивости у женщин с легкими формами болезни фон Виллебранда показан десмопрессин (синтетический аналог вазопрессина), который способствует увеличению концентрации фактора фон Виллебранда и фактора VIII в крови благодаря их выделению из эндотелиальных клеток. У беременных с врождёнными тромбофилиями с целью ликвидации венозного застоя назначают диосмин и препарат растительного происхождения антистакс♥, обладающие венотонизирующим, ангиопротекторным действием. У беременных с гиперкоагуляционным синдромом на фоне врождённой тромбофилии препаратами выбора считают низкомолекулярные гепарины. Низкомолекулярные гепарины при беременности не оказывают какого-либо отрицательного действия на плод или мать. По данным многоцентровых рандомизированных исследований, при использовании низкомолекулярных гепаринов в малых и промежуточных дозах (менее 75 и 75–150 анти-Ха ед/кг массы тела в сутки соответственно) клинически значимых геморрагических проявлений во время беременности и родов не отмечали. Применение варфарина возможно лишь во II триместре беременности у женщин с
искусственными клапанами сердца. В клинической практике для лечения тромбофилий и профилактики тромбоэмболических осложнений широко применяют антиагреганты. С целью профилактики тромбоэмболических осложнений назначают дипиридамол. Он потенцирует антиагрегантное действие простациклина, индуцирует биосинтез интерферона, не обладает эмбриотоксическим действием, улучшает плацентарный кровоток. Применение дипиридамола в I и во II триместрах беременности приводит к активизации ангиогенеза. Лекарственное средство назначают в дозе 25 мг 3 раза в сутки курсом 21 сутки при врождённой тромбофилии, сопровождающейся повышенной агрегацией тромбоцитов, и при АФС. К широко применяемым в акушерской практике антиагрегантам относят ацетилсалициловую кислоту. Результатами мета-анализа и рандомизированных исследований доказано, что применение этого лекарственного средства во II– III триместрах беременности в низких дозах (60–150 мг/сут) безопасно для матери и плода.
ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ
Как правило, хирургический гемостаз неэффективен без адекватной заместительной терапии компонентами свертывающей системы крови. Хирургическое лечение показано при абсцедировании тромбофлебита поверхностных вен конечностей, рецидивирующем тромбозе геморроидальных вен. При восходящем тромбозе глубоких вен нижних конечностей показана постановка титанового кава-фильтра. При артериальном тромбозе сосудов конечностей или паренхиматозных органов необходим лекарственный тромболизис либо хирургическая тромбэктомия. Профилактика и прогнозирование осложнений гестации Беременным с наследственными нарушениями системы гемостаза с целью профилактики невынашивания, развития плацентарной недостаточности, гестоза и ПОНРП назначают фолиевую кислоту, антиоксиданты, а при тромбофилии — гепариноиды (сулодексид). Особенности лечения осложнений гестации Лечение осложнений гестации по триместрам В критические сроки по невынашиванию, после 16 недель, назначают лекарственные средства, снижающие тонус матки (β-адреномиметики). Введение антикоагулянтов, дезагрегантов, нестероидных противовоспалительных средств, аналгетиков беременным с геморрагическими диатезами противопоказано. В I и II триместрах беременности женщинам с тромбофилией наряду с обычной терапией угрозы прерывания беременности и профилактики невынашивания показаны препараты фолиевой кислоты, антикоагулянты и антиагреганты. Беременных с гестозом и хронической плацентарной недостаточностью на фоне врождённой тромбофилии считают группой высокого риска по возникновению ПОНРП и HELLP-синдрома. Лечение гестоза и хронической плацентарной недостаточности у беременных с тромбофилией проводят по общепринятым схемам с обязательным назначением эндотелиомодулирующих препаратов (сульфат магния, нитраты для вазодилатации), лекарственных средств, влияющих на свертывающую систему крови (антикоагулянты и антиагреганты), а также антиоксидантов и гепатопротекторов (эссенциальные фосфолипиды). Лечение осложнений в родах и послеродовом периоде
СИНОНИМЫ
Наследственная (врождённая) коагулопатия (геморрагический диатез), наследственная (врождённая) тромбофилия. КОД ПО МКБ-10 O99.1 Другие болезни крови и кроветворных органов и отдель-ные нарушения с вовлечением иммунного механизма, осложняющие беременность, деторождение и послеродовой период.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Геморрагические диатезы достаточно распространенны в популяции. Частота болезни фон Виллебранда в популяции составляет 1%, гемофилии A — 0,01%, гемофилии B — 0,001%. Достаточно часто выявляют врождённые тромбоцитопатии и тромбоцитопении, доля которых среди всех наследственных геморрагических диатезов достигает 65%. Частота коагулопатий, обусловленных наследственным дефицитом фибриногена, протромбина, факторов V, VII, X, XI и XIII, в популяции составляет 1–2 случая на 1 млн. Cамая частая причина высокого риска тромбоза, обусловленного генетическими нарушениями, — резистентность фактора V к активированному протеину C. Лейденовскую мутацию фактора V отмечают у 15% населения Южной Швеции, у 1–10% жителей в различных регионах Франции. В то же время этого заболевания нет в Японии, среди местного населения Азии, Африки и Америки. Мутацию гена протромбина обнаруживают примерно у 2–5% здорового населения. Распространенность этой патологии в Южной Европе составляет 3%, в Северной Европе — 1,7%. Дисфибриногенемии — генетические нарушения строения молекулы фибриногена, наследуемые в основном аутосомно-доминантно. Патологические варианты фибриногена были названы в честь городов, в которых они были обнаружены (Европа, США). Важное место среди причин генетической тромбофилии занимают генетические дефекты факторов антикоагулянтной и фибринолитической систем. Частота гетерозиготного носительства дефекта протеинов C и S в популяции варьирует от 28 до 63 случаев на 1 млн. Наследственный дефицит антитромбина, который наследуется аутосомно-доминантно, отмечают с частотой 200–500 случаев на 1 млн населения. Наследственные дефекты фибринолиза выявляют у 2–3% молодых пациентов с необъяснимыми тромбозами глубоких вен.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Геморрагические диатезы
• Болезнь фон Виллебранда.
• Наследственные тромбоцитопатии (тромбастения Глянцманна–Негели, синдром Бернара–Сулье, болезни пула
накопления, синдром серых тромбоцитов и другие).
• Наследственные тромбоцитопении.
• Гемофилия A (дефицит фактора VIII).
• Гемофилия B (дефицит фактора IX) — болезнь Кристмаса.
• Гемофилия C (дефицит фактора XI) — синдром Розенталя.
• Парагемофилия (дефицит фактора V).
• Дефицит фактора X (синдром Стюарта–Прауэр).
• Недостаточность фактора VII (болезнь Александера).
• Недостаточность фактора XIII (болезнь Лаки–Лорана).
• Афибриногенемия.
• Дисфибриногенемии.
• Гипопротромбинемия.
• Недостаточность высокомолекулярного кининогена.
• Недостаточность прекалликреина (фактора Флетчеров).
• Недостаточность α2-антиплазмина.
Врожденная тромбофилия
• Мутация фактора V (лейденовская мутация).
• Мутация G20210А в гене протромбина.
• Полиморфизм 455G/A в гене фибриногена.
• Наследственный дефицит протеина C.
• Наследственный дефицит протеина S.
• Наследственный дефицит антитромбина III.
• Полиморфизм C677T в гене N(5,10)-метилентетрагидрофолат редуктазы.
• Мутация гена цистатион(он) β-синтетазы.
• Полиморфизм PlА1/А2 в гене GpIIIa.
• Наследственный дефицит tPA.
• Полиморфизм 4G/5G в гене PAI-1.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Наследственные геморрагические диатезы Этиологическим фактором служит наследственно обусловленный количественный дефицит или качественная недостаточность адгезивного гликопротеина фактора фон Виллебранда. Гемофилии A и B — наследственно обусловленные заболевания, сцепленные с полом и проявляющиеся нарушением синтеза факторов VIII и IX соответственно. Болеют только мужчины. У женщин-носительниц генов гемофилии A и B, как правило, отмечают повышенный риск кровотечений при родах и послеродовом периоде. Гемофилия C (наследственный дефицит фактора XI) — редкое заболевание, не сцепленное с полом, доля которого среди всех наследственных коагулопатий не превышает 1%. Дебют гемофилии C, как правило, происходит при массивной посттравматической или послеоперационной кровопотере. Такие тяжёлые геморрагические синдромы, как афибриногенемия инаследственный дефицит протромбина, как правило, несовместимы с жизнью. Наследственные тромбоцитопатии обусловлены врождённой недостаточностью рецепторного аппарата, дефектами накопления компонентов различных гранул, внутрилизосомального транспорта и образования ферментов, регулирующих функцию тромбоцитов. В результате нарушается адгезия тромбоцитов как к сосудистой стенке, так и к формирующемуся фибриновому сгустку. Это заболевание носит название тромбоастении Глянцманна–Негели. Неспособность гигантских дегенеративных тромбоцитов вследствие отсутствия мембранного рецептора гликопротеина Ib к связыванию фактора фон Виллебранда и адгезии к повреждённой сосудистой стенке отмечают при синдроме Бернара–Сулье.
Врождённые тромбофилии
• Мутацию гена фактора V (лейденовская мутация), приводящую к резистентности к активированному протеину C, считают наиболее частой причиной высокого риска тромбоза, обусловленного генетическими аномалиями. Данная мутация заключается в аминокислотной замене в молекуле фактора V в том месте, где происходит расщепление молекулы активированным протеином C. При эпизодах венозной тромбоэмболии у беременных данную патологию обнаруживают в 43,7% случаев (в контрольной группе — 7,7%). При сочетании мутации гена фактора V и гипергомоцистеинемии риск тромбоза увеличивается в 10–20 раз. Замедленная деградация фактора Va приводит к стабилизации протромбиназного комплекса (фактор Xa — фактор Va — фосфолипиды — ионы кальция) и увеличивает скорость образования тромбина. Резистентность к активированному протеину C обнаруживают у 78% женщин с венозными тромбозами при беременности, при этом лейденовскую мутацию отмечают лишь в 46%. Причиной развития резистентности в остальных случаях, видимо, бывают другие мутации (Кембридж и Гонконг).
• Мутация протромбина G20210A — вторая по частоте причина повышенного риска тромбообразования, обусловленного генетическими нарушениями. При ней почти в 90% случаев выявляют повышенный уровень протромбина (как правило, выше 115%). Риск развития тромбоэмболии при наличии этой мутации возрастает в 3 раза, а у женщин с тромбоэмболическими осложнениями её обнаруживают в 16,9% случаев (в контрольной группе — у 1,3%). Частота комбинации лейденовской мутации гена фактора V и мутации гена протромбина у женщин с тромбоэмболическими осложнениями составляет 9,3% (в контрольной группе не отмечают). Наличие одновременно двух и более мутаций приводит к повышению риска тромбоза почти в 100 раз.
• Синдром «липких тромбоцитов» — третья по частоте причина повышенного риска тромбообразования, обусловленного генетическими нарушениями. Заболевание связано с повышенной чувствительностью рецепторов тромбоцитов к индукторам агрегации. В развитии осложнений имеет значение стресс, сопровождающийся выбросом адреналина и активацией тромбоцитов. Полиморфизм гена А1/А2 рецептора тромбоцитов к гликопротеину IIb/IIIa, по данным мета-анализа, приводит к незначительному (на 5–10%) увеличению риска тромбоза коронарных артерий.
• Большинство случаев значительной гипергомоцистеинемии (90–95%) обусловлено гомозиготным дефицитом цистатион(он) β-синтетазы, приводящим к нарушению трансформации гомоцистеина в цистатионин. В 5–10% случаев значительная гипергомоцистеинемия обусловлена врождённым нарушением превращения гомоцистеина в метионин в результате гомозиготного дефицита N(5,10)-метилентетрагидрофолат редуктазы, обнаруживаемого с частотой 0– 1,4%. Выявлена значительная связь между гипергомоцистеинемией и сосудистыми тромбозами различной степени выраженности (относительный риск возникновения венозного тромбоза составляет 2,5).
• Наследственный дефицит протеина C диагностируют у 10% больных c ТЭЛА и тромбозами глубоких вен. В настоящее время описано свыше 160 различных мутаций протеина C. Частота тромбозов во время беременности при дефиците протеина C составляет 7%, а в послеродовом периоде — 19%. У гомозиготных носителей наследственного дефицита протеина C отмечают неонатальную фулминантную пурпуру. Данное состояние рефрактерно к терапии гепарином или антиагрегантами и чаще заканчивается фатально. Содержание протеина C у гетерозиготных носителей составляет 30–60% от нормального. В результате генетического дефекта протеина C нарушается основная функция активированного протеина C (кливаж (расщепление) фактора Va и фактора VIIIа, в результате которого происходит инактивация протромбиназы), что приводит к повышенному тромбобразованию.
• Наследственный дефицит протеина S был описан в 1984 г. У гетерозиготных носителей дефицит протеина S проявляется тромбозами глубоких вен, артериальными тромбозами, ТЭЛА, однако риск развития этих осложнений значительно ниже, чем при дефиците антитромбина или протеина C. У гомозиготных носителей развивается неонатальная фулминантная пурпура. Риск тромбозов при беременности при наличии дефицита протеина S достигает 6%, при сопутствующем дефиците протеина C — 3–10%, а в послеродовом периоде — 7–22% и 7–29%
соответственно.
• Наследственный дефицит антитромбина описали в 1965 г. У 3–8% пациентов с ТЭЛА, тромбозами глубоких вен обнаруживают дефицит антитромбина. Частота развития тромбозов во время беременности и в послеродовом периоде при дефиците антитромбина составляет 18 и 33% соответственно. Риск тромбозов увеличивается при снижении биологической активности анти-тромбина до 50–70% в результате нарушения основной функции антитромбина — инактивации тромбина и большинства других факторов свертывания крови.
• Наследственные дефекты фибринолиза. Дефицит плазминогена обнаруживают у 2–3% молодых пациентов с тромбозами глубоких вен. Венозные тромбозы и ТЭЛА развиваются при активности плазминогена ниже 40% от нормы. Наиболее частой генетически обусловленной причиной нарушения функций фибринолитической системы служит увеличение содержания PAI-1 в результате гомозиготного носительства аллеля 4G, что сопровождается повышением риска коронарных нарушений в 1,3 раза и способствует осложнённому течению беременности и послеродового периода. Патогенез осложнений гестации Адаптация системы гемостаза, развивающаяся у беременных и достигающая максимальной выраженности перед родами, способствует снижению частоты проявлений наследственных дефектов системы гемостаза, связанных со снижением свертываемости крови. Вместе с тем такие осложнения беременности и родов, как гестоз, HELLP-синдром, ПОНРП, эмболия ОВ протекают с развитием ДВС-синдрома, в связи с чем у женщин с врождённой коагулопатией возможна фатальная гипокоагуляция. Риск фатального нарушения свертываемости крови крайне высок у женщин с массивной акушерской кровопотерей, развившейся на фоне предлежания плаценты, шеечной и перешеечной беременности, разрыва матки. Поскольку процесс имплантации, инвазии трофобласта и дальнейшего формирования плаценты бывает результатом взаимодействия различных факторов свертывания крови, форменных элементов крови, эндотелиоцитов и трофобласта, наличие генетических дефектов системы гемостаза, приводящих к гиперагрегации и гиперкоагуляции, служит причиной нарушения имплантации и плацентации и способствует отложению фибрина и иммунных комплексов на мембране синцитиотрофобласта. Результатом нарушения инвазии трофобласта в спиральные артерии плацентарного ложа бывают невынашивание беременности, хроническая плацентарная недостаточность, ЗРП, гестоз, ПОНРП.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Для болезни фон Виллебранда характерны петехиальная сыпь, синяки, носовые, десневые, маточные, желудочно- кишечные кровотечения, гематурия, кровоизлияния в полость крупных суставов. Наиболее тяжело протекает I триместр беременности, когда содержание фактора фон Виллебранда ещё не повышается, и поздний послеродовой период, во время которого характерно образование гематом и плохое заживление раневых поверхностей. У женщин с тромбоцитопатиями декомпенсация системы гемостаза, как правило, наступает во время родов. Возникают коагулопатические маточные кровотечения, кровоизлияния в головной мозг, сетчатку глаз. У носителей гена гемофилии, как правило, клинические проявления отсутствуют, но послеродовое коагулопатическое кровотечение может развиться при акушерских осложнениях и экстрагенитальной патологии. Клиническими проявлениями наследственной тромбофилии служат тромбоэмболические осложнения в молодом возрасте, венозные тромбозы у лиц без видимых факторов риска (травма, операция, длительная иммобилизация), артериальные тромбозы, атипичная локализация тромбозов (мезентериальные, каротидные, в головном мозге), тромбозы мелких вен кожи, мигрирующие и рецидивирующие тромбозы, инсульты и инфаркты в молодом возрасте, тромбозы на фоне приёма гормональных контрацептивов и при беременности. Физиологические изменения в системе гемостаза, предрасполагающие к гиперкоагуляции, способствуют манифестации врождённых тромбофилий при беременности.
ОСЛОЖНЕНИЯ ГЕСТАЦИИ
Геморрагические диатезы при беременности проявляются маточными кровотечениями, коагулопатическими кровотечениями в последовом и раннем послеродовом периоде, гематомами влагалища и послеоперационного шва после оперативного родоразрешения, поздними послеродовыми кровотечениями. Как правило, у 35% женщин с геморрагическими диатезами при беременности происходят самопроизвольные выкидыши, преждевременные роды. С такой же частотой развивается гестоз. Чаще наблюдают ПОНРП с массивным кровотечением. У беременных с врождённой тромбофилией чаще отмечают привычное невынашивание беременности, преждевременные роды, хроническую плацентарную недостаточность и гипотрофию плода, гестоз, HELLP-синдром, ПОНРП, послеродовые и послеоперационные тромбоэмболические и гнойно-септические осложнения.
ДИАГНОСТИКА
АНАМНЕЗ
При сборе анамнеза обращают внимание на семейный характер заболевания, ранний возраст появления симптомов, связь выраженности клинической картины с травмами, операциями, менархе, приёмом оральных контрацептивов и беременностью.
ФИЗИКАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
Особенностей нет.
ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
У беременных с геморрагическими диатезами отмечают следующие изменения:
• Снижение количества тромбоцитов ниже 150×109/л, обнаружение их аномальных форм.
• Увеличение времени кровотечения по Айви.
• Нарушение индуцированной агрегации тромбоцитов с использованием различных индукторов: АДФ, адреналина и ристомицина.
• Снижение содержания и активности фактора фон Виллебранда.
• Увеличение АЧТВ (при дефиците фибриногена, протромбина, VIII, IX, X, XI, XII факторов свертывания крови).
• Удлинение протромбинового времени, что характерно для дефицита фибриногена, протромбина, V, VII, X факторов свертывания крови.
• Снижение концентрации фибриногена в крови.
• Снижение содержания различных факторов свертывания крови. Заподозрить тромбофилию можно на основании результатов общепринятых коагулогических тестов. Характерные признаки:
• Гиперфибриногенемия.
• Укорочение коагуляционных тестов, активированное время рекальцификации, АЧТВ.
• Тромбоцитопения, увеличение индуцированной агрегации тромбоцитов (с АДФ, адреналином).
• Повышение содержания β-тромбоглобулина, фактора IV тромбоцитов в крови.
• Уменьшение уровня антитромбина и протеина C в крови.
• Снижение концентрации плазминогена, тканевого активатора плазминогена, увеличение содержания ингибитора
тканевого активатора плазминогена I типа в крови.
• Увеличение содержания маркёров дисфункции эндотелия (фактора фон Виллебранда, фибронектина и др.) в крови.
• Микроангиопатическая гемолитическая анемия.
Для диагностики тромбофилии рекомендовано также исследование её прямых маркёров в крови: комплекса тромбин—антитромбин, F 1+2 фрагментов протромбина, продуктов деградации фибрина и фибриногена, D-димера, плазмин—α2-антиплазминового комплекса, внутрисосудистой и спонтанной агрегации тромбоцитов.
ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Инструментальные исследования назначают при развитии осложнений.
• При подозрении на кровоизлияние в головной мозг проводят МРТ, на внутрисуставное кровотечение — артроскопию.
• При тромбозах глубоких вен нижних конечностей, тромбозах вен таза, ТЭЛА необходимо: УЗИ в допплеровском режиме, рентгенологическое исследование лёгких, ангиопульмонография, ЭКГ.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Врождённые нарушения системы гемостаза необходимо дифференцировать с приобретёнными. Самой частой причиной приобретённой тромбоцитопении бывает идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Верльгофа), обусловленная аутоиммунными нарушениями, доля которой составляет 90% от всех тромбоцитопений (см. главу «Беременность и болезни крови»). Заболевание связано с образованием антитромбоцитарных АТ, важную роль в выработке которых играет селезёнка, и манифестируется появлением петехиальной сыпи, лёгким образованием синяков, носовыми и десневыми кровотечениями а также мено- и метрорагиями. У 2/3 женщин с аутоиммунной тромбоцитопенией при беременности наблюдается ухудшение течения заболевания, в связи с чем часто приходится прибегать к искусственному прерыванию беременности по медицинским показаниям либо к досрочному родоразрешению с одновременной спленэктомией. Дифференциально-диагностическим признаком аутоиммунной тромбоцитопении служит также положительный эффект от терапии глюкокортикоидами и усугубление тромбоцитопении при переливании донорских тромбоцитов, в связи с чем при иммунной тромбоцитопении трансфузии свежезамороженной плазмы и криопреципитата противопоказаны. Дифференциальную диагностику геморрагических диатезов, обусловленных снижением активности факторов свертывания, следует проводить с нарушением синтеза факторов свертывания, для образования которых необходим витамин K (протромбина, VII, IX, X факторов), в результате алиментарного авитаминоза, нарушения всасывания жирорастворимого витамина K, введения антагонистов витамина K (антикоагулянтов), патологии печени, а также образования аутоантител к факторам свертывания после массивных и частых гемотрансфузий. Самой частой причиной приобретённой тромбофилии бывает АФС — симптомокомплекс, включающий наличие антифосфолипидных АТ, артериальных и венозных тромбозов, невынашивание беременности, иммунную тромбоцитопению и/или неврологические расстройства. Тромбофилическое влияние антифосфолипидных АТ обусловлено нарушением функционирования противосвертывающей системы: повреждениями в системе протеина C, вытеснением аннексина V c поверхности клеточной мембраны эндотелия и синцитиотрофобласта, нарушением образования тканевого активатора плазминогена, повреждением мембран эндотелия и индукцией синтеза тканевого фактора, снижением активности антитромбина, подавлением образования простациклина эндотелием и изменением функционального состояния тромбоцитов. Приобретённый дефицит протеина C и антитромбина может возникнуть при ДВС-синдроме, заболеваниях печени вследствие дефицита витамина K, при инфекциях, злокачественных новообразованиях, гемолитико-уремическом
синдроме. Показания к консультации других специалистов
При подозрении на врождённые нарушения системы гемостаза показана консультация гематолога, а при подтверждении диагноза — диспансерное наблюдение в специализированном учреждении.
Пример формулировки диагноза
• Роды II, срочные. Гестоз лёгкой степени. Диффузный нетоксический зоб, эутиреоз. Врождённая дисфибриногенемия. Коагулопатическое кровотечение в раннем послеродовом периоде.
• Роды I, срочные. Гестоз лёгкой степени. ПОНРП. Острая гипоксия плода. Врождённая тромбофилия (по трём
факторам).
ЛЕЧЕНИЕ
ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ
• Профилактика осложнений беременности (невынашивания, гестоза, ПОНРП).
• Лечение акушерской и сопутствующей экстрагенитальной патологии.
• Устранение факторов риска развития тромбозов: предупреждение замедления и нарушения кровообращения, его восстановление, назначение патогенетической профилактики тромбозов (предупреждение внутрисосудистой агрегации тромбоцитов и активации свертывания крови, восстановление антитромботической активности стенки сосудов).
• Достижение оптимальных для эффективной остановки послеродового кровотечения гемостазиологических показателей.
• Профилактика послеродовых и послеоперационных осложнений.
НЕМЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ
Нарушение венозного кровотока у беременных с наследственной тромбофилией корригируют с помощью лечебных компрессионных трикотажных изделий. Не менее важным для беременных, которым предстоит оперативное вмешательство, считают проведение мероприятий по борьбе с гиподинамией (лечебная физкультура, комплекс спортивных упражнений).
МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ
Для лечения повышенной кровоточивости у женщин с легкими формами болезни фон Виллебранда показан десмопрессин (синтетический аналог вазопрессина), который способствует увеличению концентрации фактора фон Виллебранда и фактора VIII в крови благодаря их выделению из эндотелиальных клеток. У беременных с врождёнными тромбофилиями с целью ликвидации венозного застоя назначают диосмин и препарат растительного происхождения антистакс♥, обладающие венотонизирующим, ангиопротекторным действием. У беременных с гиперкоагуляционным синдромом на фоне врождённой тромбофилии препаратами выбора считают низкомолекулярные гепарины. Низкомолекулярные гепарины при беременности не оказывают какого-либо отрицательного действия на плод или мать. По данным многоцентровых рандомизированных исследований, при использовании низкомолекулярных гепаринов в малых и промежуточных дозах (менее 75 и 75–150 анти-Ха ед/кг массы тела в сутки соответственно) клинически значимых геморрагических проявлений во время беременности и родов не отмечали. Применение варфарина возможно лишь во II триместре беременности у женщин с
искусственными клапанами сердца. В клинической практике для лечения тромбофилий и профилактики тромбоэмболических осложнений широко применяют антиагреганты. С целью профилактики тромбоэмболических осложнений назначают дипиридамол. Он потенцирует антиагрегантное действие простациклина, индуцирует биосинтез интерферона, не обладает эмбриотоксическим действием, улучшает плацентарный кровоток. Применение дипиридамола в I и во II триместрах беременности приводит к активизации ангиогенеза. Лекарственное средство назначают в дозе 25 мг 3 раза в сутки курсом 21 сутки при врождённой тромбофилии, сопровождающейся повышенной агрегацией тромбоцитов, и при АФС. К широко применяемым в акушерской практике антиагрегантам относят ацетилсалициловую кислоту. Результатами мета-анализа и рандомизированных исследований доказано, что применение этого лекарственного средства во II– III триместрах беременности в низких дозах (60–150 мг/сут) безопасно для матери и плода.
ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ
Как правило, хирургический гемостаз неэффективен без адекватной заместительной терапии компонентами свертывающей системы крови. Хирургическое лечение показано при абсцедировании тромбофлебита поверхностных вен конечностей, рецидивирующем тромбозе геморроидальных вен. При восходящем тромбозе глубоких вен нижних конечностей показана постановка титанового кава-фильтра. При артериальном тромбозе сосудов конечностей или паренхиматозных органов необходим лекарственный тромболизис либо хирургическая тромбэктомия. Профилактика и прогнозирование осложнений гестации Беременным с наследственными нарушениями системы гемостаза с целью профилактики невынашивания, развития плацентарной недостаточности, гестоза и ПОНРП назначают фолиевую кислоту, антиоксиданты, а при тромбофилии — гепариноиды (сулодексид). Особенности лечения осложнений гестации Лечение осложнений гестации по триместрам В критические сроки по невынашиванию, после 16 недель, назначают лекарственные средства, снижающие тонус матки (β-адреномиметики). Введение антикоагулянтов, дезагрегантов, нестероидных противовоспалительных средств, аналгетиков беременным с геморрагическими диатезами противопоказано. В I и II триместрах беременности женщинам с тромбофилией наряду с обычной терапией угрозы прерывания беременности и профилактики невынашивания показаны препараты фолиевой кислоты, антикоагулянты и антиагреганты. Беременных с гестозом и хронической плацентарной недостаточностью на фоне врождённой тромбофилии считают группой высокого риска по возникновению ПОНРП и HELLP-синдрома. Лечение гестоза и хронической плацентарной недостаточности у беременных с тромбофилией проводят по общепринятым схемам с обязательным назначением эндотелиомодулирующих препаратов (сульфат магния, нитраты для вазодилатации), лекарственных средств, влияющих на свертывающую систему крови (антикоагулянты и антиагреганты), а также антиоксидантов и гепатопротекторов (эссенциальные фосфолипиды). Лечение осложнений в родах и послеродовом периоде
• Болезнь фон Виллебранда. Показана заместительная терапия препаратами, содержащими фактор фон Виллебранда/фактор VIII: антигемофильная плазма, фактор свёртывания крови VIII (одна доза содержит 200 ЕД фактора VIII) и концентрат фактора VIII. Как правило, в I периоде родов (до открытия на 6–7 см) необходимо ввести 3– 6 доз криопреципитата. При плановом родоразрешении путём операции КС заместительную терапию начинают за 1– 2 сут. Начальная доза составляет не менее 3–6 доз криопреципитата, затем вводят по 2–3 дозы криопреципитата каждые 2 сут в течение 5–7 дней. Антигемофильную плазму применяют в разовой дозе 10–15 мл/кг массы тела и в суточной дозе 30–50 мл/кг массы тела, разделенной таким образом, чтобы первая доза была в 1,5 раза больше двух последующих. Перед оперативным родоразрешением назначают также преднизолон в дозе 1 мг/кг массы тела. Беременным, роженицам и родильницам с болезнью фон Виллебранда противопоказаны антикоагулянты, антиагреганты, декстраны, нестероидные противовоспалительные средства и аналгетики. Противопоказана также ранняя выписка в связи с возможной отсроченностью осложнений (после родов – не менее 12–15 дней, после КС – не менее 15–20 дней).
• При врождённых тромбоцитопатиях во II и III периоде родов и при КС проводят переливание препаратов, содержащих нормальные тромбоциты (тромбовзвесь). Противопоказаны антикоагулянты и дезагреганты.
• Врождённые коагулопатии. Патогенетической считают заместительную терапию факторами свертывания крови, дефицит которых отмечают у пациентки.
G Носителям дефектного гена фактора VIII (гемофилии A) с профилактической целью вводят в I периоде родов одну дозу криопреципитата или 200 ЕД фактора VIII.
G Носителям гена гемофилии B также показано введение в родах одной дозы криопреципитата.
G При врождённой недостаточности фактора XI (гемофилия C) назначают свежезамороженную плазму или концентрат
фактора XI в родах и в первые дни после родоразрешения.
G Риск акушерских кровотечений при парагемофилии (врождённой недостаточности фактора V) очень высок у гомозигот. Для профилактики кровотечений в родах и при оперативном родоразрешении, а также в течение недели после родоразрешения вводят криопреципитат по 2–3 дозы либо свежезамороженную плазму в дозе 20–25 мл/кг массы тела.
G При болезни Александера (врождённый дефицит фактора VII) показаны трансфузии 800 мл свежезамороженной плазмы в родах и послеродовом периоде либо рекомбинантный фактор VII.
G При синдроме Стюарта–Прауэр (врождённая недостаточность фактора X) риск акушерских кровотечений также крайне высок. Назначают свежезамороженную плазму в дозе 10–15 мл/кг массы тела в сутки в родах и ежедневно в течение недели после родов.
• В родах и в послеродовом периоде у женщин с тромбофилией проводят профилактику венозного застоя в венах нижних конечностей путём применения компрессионного трикотажа. После оперативного родоразрешения показан комплекс лечебной физкультуры. У родильниц с тромбофилией обязательна профилактика гнойно-септических и тромбоэмболических осложнений антикоагулянтами и антиагрегантами. Показано назначение низкомолекулярных гепаринов (надропарин кальций в дозе 0,3–0,6 мл/сут подкожно) в течение 5–10 сут, дипиридамола по 25 мг 3 раза в сутки в течение 14–21 сут, ацетилсалициловой кислоты в дозе 1 мг/кг массы тела в течение длительного времени, фолиевой кислоты и витаминов группы B.
ПОКАЗАНИЯ К КОНСУЛЬТАЦИИ ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ
При развитии массивного акушерского кровотечения у женщины с геморрагическим диатезом инфузионно- трансфузионную терапию следует проводить совместно со специализированной гематологической бригадой. Наличие артериального и венозного тромбоза служит показанием для совместного ведения беременной с хирургом и ангиологом, а неврологической симптоматики — с неврологом и окулистом.
ПОКАЗАНИЯ К ГОСПИТАЛИЗАЦИИ
Госпитализация показана на сроке до 12 недель беременности в гематологическое отделение многопрофильного стационара для решения вопроса о возможности пролонгирования беременности, а в дальнейшем при возникновении осложнений беременности и в критические сроки по невынашиванию – в гинекологическое отделение многопрофильного стационара и специализированный родильный дом. Родоразрешение проводят только в специализированном родовспомогательном учреждении, в котором есть врач-гематолог и собственное отделение переливания крови, куда беременную следует направить не позже 38 недель гестации.
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ
Оценку эффективности лечения проводят по показателям системы гемостаза. Содержание фактора VIII, обеспечивающее гемостаз у женщин с болезнью фон Виллебранда, соответствует 50% от нормы. Гемостатический эффект достигают при следующих уровнях факторов свертывания крови (от нормы):
протромбина — 40–50%, фактора V — 30%, фактора VII — 10–20%, фактора X — 50%, фактора XI — 20% и выше. При концентрации тромбоцитов менее 50×109/л возникают петехии, а ниже 10×109/л — спонтанные кровотечения различной локализации. Критериями эффективности лечения гиперкоагуляционного синдрома при врождённой тромбофилии служат исчезновение прямых маркёров внутрисосудистого свертывания крови (D-димер), нормализация содержания основных естественных антикоагулянтов (антитромбин, протеин C), показателей дисфункции эндотелия (фактор фон Виллебранда), параметров агрегационной активности тромбоцитов. Кроме того, показателем эффективности лечения считают отсутствие осложнений в течении беременности, родов и в послеродовом периоде, а также удовлетворительное состояние плода и новорождённого.
ВЫБОР СРОКА И МЕТОДА РОДОРАЗРЕШЕНИЯ
При наследственных дефектах системы гемостаза предпочтительно родоразрешение через естественные родовые пути в срок родов. При геморрагических диатезах досрочное родоразрешение, так же как и родоразрешение путём операции КС, проводят только по акушерским показаниям. При врождённой тромбофилии показаниями к оперативному родоразрешению служат флоттирующие тромбы глубоких вен таза и нижних конечностей, выраженное варикозное расширение вен влагалища и промежности, острый тромбоз геморроидальных вен, артериальные тромбозы, нарушения мозгового кровообращения и ТЭЛА при беременности.
ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТКИ
• При повышенной кровоточивости либо при тромбозах, возникающих беспричинно или после любых оперативных вмешательств, а также связанных с приёмом гормональных контрацептивов или беременностью, необходимо развёрнутое исследование свертывающей системы крови и обследования на генетические нарушения системы гемостаза.
• Неоднократные неудачи ЭКО, привычное невынашивание беременности, хроническая плацентарная недостаточность, ЗРП, гестоз, ПОНРП — показания для обследования на генетическую тромбофилию.
• При диагностики наследственных дефектов системы гемостаза показана консультация гематолога, регулярное исследование показателей свертывающей системы крови при беременности, наблюдение и родоразрешение в специализированном родовспомогательном учреждении.
• При врождённых тромбоцитопатиях во II и III периоде родов и при КС проводят переливание препаратов, содержащих нормальные тромбоциты (тромбовзвесь). Противопоказаны антикоагулянты и дезагреганты.
• Врождённые коагулопатии. Патогенетической считают заместительную терапию факторами свертывания крови, дефицит которых отмечают у пациентки.
G Носителям дефектного гена фактора VIII (гемофилии A) с профилактической целью вводят в I периоде родов одну дозу криопреципитата или 200 ЕД фактора VIII.
G Носителям гена гемофилии B также показано введение в родах одной дозы криопреципитата.
G При врождённой недостаточности фактора XI (гемофилия C) назначают свежезамороженную плазму или концентрат
фактора XI в родах и в первые дни после родоразрешения.
G Риск акушерских кровотечений при парагемофилии (врождённой недостаточности фактора V) очень высок у гомозигот. Для профилактики кровотечений в родах и при оперативном родоразрешении, а также в течение недели после родоразрешения вводят криопреципитат по 2–3 дозы либо свежезамороженную плазму в дозе 20–25 мл/кг массы тела.
G При болезни Александера (врождённый дефицит фактора VII) показаны трансфузии 800 мл свежезамороженной плазмы в родах и послеродовом периоде либо рекомбинантный фактор VII.
G При синдроме Стюарта–Прауэр (врождённая недостаточность фактора X) риск акушерских кровотечений также крайне высок. Назначают свежезамороженную плазму в дозе 10–15 мл/кг массы тела в сутки в родах и ежедневно в течение недели после родов.
• В родах и в послеродовом периоде у женщин с тромбофилией проводят профилактику венозного застоя в венах нижних конечностей путём применения компрессионного трикотажа. После оперативного родоразрешения показан комплекс лечебной физкультуры. У родильниц с тромбофилией обязательна профилактика гнойно-септических и тромбоэмболических осложнений антикоагулянтами и антиагрегантами. Показано назначение низкомолекулярных гепаринов (надропарин кальций в дозе 0,3–0,6 мл/сут подкожно) в течение 5–10 сут, дипиридамола по 25 мг 3 раза в сутки в течение 14–21 сут, ацетилсалициловой кислоты в дозе 1 мг/кг массы тела в течение длительного времени, фолиевой кислоты и витаминов группы B.
ПОКАЗАНИЯ К КОНСУЛЬТАЦИИ ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ
При развитии массивного акушерского кровотечения у женщины с геморрагическим диатезом инфузионно- трансфузионную терапию следует проводить совместно со специализированной гематологической бригадой. Наличие артериального и венозного тромбоза служит показанием для совместного ведения беременной с хирургом и ангиологом, а неврологической симптоматики — с неврологом и окулистом.
ПОКАЗАНИЯ К ГОСПИТАЛИЗАЦИИ
Госпитализация показана на сроке до 12 недель беременности в гематологическое отделение многопрофильного стационара для решения вопроса о возможности пролонгирования беременности, а в дальнейшем при возникновении осложнений беременности и в критические сроки по невынашиванию – в гинекологическое отделение многопрофильного стационара и специализированный родильный дом. Родоразрешение проводят только в специализированном родовспомогательном учреждении, в котором есть врач-гематолог и собственное отделение переливания крови, куда беременную следует направить не позже 38 недель гестации.
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ
Оценку эффективности лечения проводят по показателям системы гемостаза. Содержание фактора VIII, обеспечивающее гемостаз у женщин с болезнью фон Виллебранда, соответствует 50% от нормы. Гемостатический эффект достигают при следующих уровнях факторов свертывания крови (от нормы):
протромбина — 40–50%, фактора V — 30%, фактора VII — 10–20%, фактора X — 50%, фактора XI — 20% и выше. При концентрации тромбоцитов менее 50×109/л возникают петехии, а ниже 10×109/л — спонтанные кровотечения различной локализации. Критериями эффективности лечения гиперкоагуляционного синдрома при врождённой тромбофилии служат исчезновение прямых маркёров внутрисосудистого свертывания крови (D-димер), нормализация содержания основных естественных антикоагулянтов (антитромбин, протеин C), показателей дисфункции эндотелия (фактор фон Виллебранда), параметров агрегационной активности тромбоцитов. Кроме того, показателем эффективности лечения считают отсутствие осложнений в течении беременности, родов и в послеродовом периоде, а также удовлетворительное состояние плода и новорождённого.
ВЫБОР СРОКА И МЕТОДА РОДОРАЗРЕШЕНИЯ
При наследственных дефектах системы гемостаза предпочтительно родоразрешение через естественные родовые пути в срок родов. При геморрагических диатезах досрочное родоразрешение, так же как и родоразрешение путём операции КС, проводят только по акушерским показаниям. При врождённой тромбофилии показаниями к оперативному родоразрешению служат флоттирующие тромбы глубоких вен таза и нижних конечностей, выраженное варикозное расширение вен влагалища и промежности, острый тромбоз геморроидальных вен, артериальные тромбозы, нарушения мозгового кровообращения и ТЭЛА при беременности.
ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТКИ
• При повышенной кровоточивости либо при тромбозах, возникающих беспричинно или после любых оперативных вмешательств, а также связанных с приёмом гормональных контрацептивов или беременностью, необходимо развёрнутое исследование свертывающей системы крови и обследования на генетические нарушения системы гемостаза.
• Неоднократные неудачи ЭКО, привычное невынашивание беременности, хроническая плацентарная недостаточность, ЗРП, гестоз, ПОНРП — показания для обследования на генетическую тромбофилию.
• При диагностики наследственных дефектов системы гемостаза показана консультация гематолога, регулярное исследование показателей свертывающей системы крови при беременности, наблюдение и родоразрешение в специализированном родовспомогательном учреждении.
Читайте также Токсикозы беременных
