Легочная эозинофилия— это группа заболеваний, для которых характерны эозинофилия и ограниченные затемнения на рентгенограммах грудной клетки. Данный раздел посвящен клинической картине, диагностике и лечению острой и хронической эозинофильной пневмонии, тропической легочной эозинофилии, синдрома Черджа—Строс, узелкового периартериита и синдрома эозинофилии—миалгии (см. табл.8.3). В эту группу заболеваний входит также аллергический бронхолегочный аспергиллез.

А. Клинические формы 1. Острая эозинофильная пневмония а. Клиническая картина. Заболевание протекает бессимптомно или сопровождается легким кашлем, одышкой, незначительной лихорадкой, миалгией. Причины острой эозинофильной пневмонии неизвестны, возможно, она обусловлена аллергическими реакциями, вызванными лекарственными средствами (например, аминосалициловой кислотой, сульфаниламидами, хлорпропамидом, нитрофурантоином), соединениями никеля или гельминтами (например, Ascarisspp., Strongyloidesspp.). Тщательно собранный анамнез позволяет выяснить причину заболевания и подтвердить диагноз. В некоторых случаях, однако, это не удается.

б. Лабораторные и инструментальные исследования. Эозинофилы обычно составляют 10—30% общего числа лейкоцитов. На рентгенограммах грудной клетки выявляются быстро исчезающие ограниченные затемнения (летучие инфильтраты). Обычно они расположены субплеврально. В кале могут обнаруживаться яйца гельминтов— Ascarisspp. или Strongyloidesspp. Иногда для подтверждения диагноза требуется биопсия легкого. При этом обнаруживается интерстициальное воспаление, инфильтрация эозинофилами без признаков некроза или васкулита.

в. Диагностика. Патогномоничные признаки отсутствуют. Состояние больных обычно удовлетворительное. Наблюдаются эозинофилия, на рентгенограммах грудной клетки— быстро исчезающие ограниченные затемнения. Указания на контакт с перечисленными аллергенами помогают в диагностике.

г. Лечение и прогноз. Заболевание проходит самостоятельно в течение месяца и, как правило, не требует лечения. Достаточно устранить причину заболевания— отменить препарат, который его вызвал, или назначить антигельминтные средства. В тяжелых случаях назначают короткий курс лечения преднизоном. Прогноз благоприятный, обычно наступает полное выздоровление.

2. Хроническая эозинофильная пневмония а. Клиническая картина. Чаще болеют женщины. К типичным проявлениям относятся лихорадка, потливость, похудание, кашель, одышка, свистящее дыхание. Все симптомы обычно достаточно выражены и сохраняются не менее месяца. В анамнезе у трети больных есть указания на атопические заболевания. Иногда им ошибочно ставят диагноз бронхиальной астмы и безуспешно лечат бронходилататорами. Хроническая эозинофильная пневмония может быть вызвана теми же причинами, что и острая, однако установить причину заболевания в каждом конкретном случае обычно не удается.

б. Лабораторные и инструментальные исследования. У 70% больных выявляется эозинофилия, эозинофилы обычно составляют 20—40% общего числа лейкоцитов. На рентгенограммах грудной клетки определяются двусторонние ограниченные затемнения в виде крыльев бабочки. Они расположены по периферии легочных полей, субплеврально, определить долю или сегмент, в которых они локализуются, обычно невозможно. Со временем затемнения становятся более выраженными. Иногда затемнения исчезают, но затем вновь появляются на том же месте. Более четко изменения в легких видны при КТ. При исследовании функции внешнего дыхания определяются рестриктивные нарушения и снижение диффузионной способности легких. При биопсии в альвеолах и интерстициальной ткани обнаруживаются эозинофилы, лимфоциты и макрофаги, иногда выявляются гранулемы, абсцессы, содержащие эозинофилы, и васкулит с поражением мелких сосудов.

в. Диагностика. У 75% больных диагноз можно поставить на основании клинической картины и рентгенографии грудной клетки. Иногда для постановки диагноза достаточно только рентгенологических данных. Выраженная эозинофилия крови подтверждает диагноз, однако у трети больных этот симптом отсутствует. В редких случаях, когда рентгенография и КТ грудной клетки не выявляют типичных изменений, производят биопсию легкого.

г. Лечение и прогноз. Лечение начинают как можно раньше. Назначают преднизон, 60мг/сут внутрь (детям— 1—2мг/кг/сут). Дозу затем постепенно снижают до поддерживающей, которую подбирают индивидуально. Улучшение клинической и рентгенологической картины наблюдается уже через несколько суток лечения преднизоном. Следует помнить, что при быстром снижении дозы препарата возможно обострение. Оптимальная продолжительность лечения неизвестна, в тяжелых случаях лечение кортикостероидами проводят длительно. При бронхоспазме назначают ингаляционные кортикостероиды. Прогноз благоприятный.

3. Тропическая легочная эозинофилия а. Клиническая картина. Тропическая легочная эозинофилия возникает при заражении филяриями Wuchereria bancrofti и Brugia malayi. Постепенно появляются сухой кашель, одышка и свистящее дыхание, особенно выраженные по ночам, а также недомогание, потеря аппетита и похудание. Заболевают обычно лица в возрасте 20—40лет, мужчины болеют в 4раза чаще, чем женщины. При обострении в легких выслушиваются сухие и влажные хрипы. У детей, в отличие от взрослых, часто увеличиваются лимфоузлы и печень.

б. Лабораторные и инструментальные исследования. В течение нескольких недель сохраняется выраженная эозинофилия— абсолютное число эозинофилов составляет более 3000 мкл–1, относительное— более 20—50%. Уровень IgE в сыворотке превышает 1000МЕ/мл. В сыворотке и жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, выявляются антитела к филяриям. В ткани легкого обнаруживаются микрофилярии, в крови они отсутствуют. На рентгенограммах грудной клетки видны усиление легочного рисунка и множественные очаговые тени 1—3мм в диаметре. При исследовании функции внешнего дыхания выявляются рестриктивные нарушения и снижение диффузионной способности легких, а у 25—30% больных— и обструктивные нарушения дыхания. При биопсии легкого выявляется картина бронхопневмонии с эозинофильными инфильтратами, в интерстициальной ткани обнаруживаются гранулемы с некрозом в центре, в некоторых из них— погибшие микрофилярии.

в. Диагностика. Диагноз у больных, долгое время находившихся в районах с широким распространением филяриатозов, ставится на основании клинической картины. Важную роль в диагностике заболевания играют характерные рентгенологические изменения, выраженная эозинофилия и повышение уровня IgE в сыворотке. Быстрое улучшение при лечении антигельминтными средствами подтверждает диагноз тропической легочной эозинофилии. Высокий титр антител к филяриям— характерный, но не патогномоничный признак данного заболевания.

г. Лечение и прогноз. Назначают диэтилкарбамазин, 6мг/кг/сут внутрь в 3приема в течение 3нед. Эффект, как правило, наступает быстро и проявляется значительным улучшением функции внешнего дыхания. У 10—20% больных лечение малоэффективно. При рецидивах заболевания диэтилкарбамазин назначают повторно. У части больных, несмотря на лечение, заболевание прогрессирует и приводит к пневмосклерозу.

4. Синдром Черджа—Строс и узелковый периартериит а. Клиническая картина. Синдром Черджа—Строс— заболевание из группы системных васкулитов. В анамнезе у большинства больных есть указания на бронхиальную астму. Заболевание обычно проявляется приступами бронхиальной астмы, синуситами и общими симптомами: лихорадкой, повышенной утомляемостью, похуданием. Характерна также моно- или полинейропатия. Поражаются сосуды кожи, сердца, ЦНС, почек. ХПН развивается редко. При узелковом периартериите, напротив, анамнестические указания на бронхиальную астму обычно отсутствуют. Поражение сосудов легких отмечается менее чем у 10% больных. Оно проявляется внезапными одышкой, свистящим дыханием, кашлем, кровохарканьем, болью в боку. Среди других проявлений узелкового периартериита следует подчеркнуть лихорадку, артериальную гипертонию, ХПН, сердечную недостаточность, нейропатию, миалгию, мышечную слабость, боль в животе.

б. Лабораторные и инструментальные исследования. При синдроме Черджа—Строс эозинофилия выявляется у 95% больных (при этом эозинофилы составляют более 10% общего числа лейкоцитов), а при узелковом периартериите— лишь у 20—30% больных. Оба заболевания сопровождаются анемией, лейкоцитозом, повышением СОЭ и уровня IgE в сыворотке, снижением концентрации компонентов комплемента, нарушением функции почек. На рентгенограммах грудной клетки определяются быстро исчезающие ограниченные затемнения, очаговые тени, иногда с просветлением в центре, плевральный выпот. КТ с высоким разрешением позволяет обнаружить аневризмы легочной артерии. При биопсии легкого выявляются инфильтраты, содержащие эозинофилы, лимфоциты и моноциты, иногда гранулемы, содержащие эозинофилы. Для синдрома Черджа—Строс характерно поражение артерий и вен мелкого и среднего калибра, эозинофильная инфильтрация сосудистой стенки. При узелковом периартериите воспаление захватывает только артерии мелкого и среднего калибра.

в. Диагностика. Согласно критериям Американской ревматологической ассоциации, больным с бронхиальной астмой в анамнезе диагноз синдром Черджа—Строс ставят при наличии 4 или более из 6перечисленных ниже признаков: 1)приступы бронхиальной астмы; 2)относительное число эозинофилов более 10% общего числа лейкоцитов; 3)моно- или полинейропатия; 4)быстро исчезающие ограниченные затемнения на рентгенограммах грудной клетки (летучие инфильтраты); 5)синусит; 6)скопление эозинофилов вокруг сосудов в биоптатах легкого. Для узелкового периартериита характерно одновременное поражение нескольких органов. Ангиография позволяет выявить вовлечение сосудов почек, печени и других органов брюшной полости. Для подтверждения диагноза обоих заболеваний необходима биопсия пораженного органа.

г. Лечение и прогноз. При обоих заболеваниях назначают кортикостероиды в высоких дозах, например преднизон, 1мг/кг/сут внутрь в течение 2мес. По мере улучшения состояния дозу снижают. Одновременное назначение циклофосфамида, 2мг/кг/сут внутрь, способствует более быстрому наступлению ремиссии и снижению риска рецидивов. Однако из-за высокого риска инфекционных осложнений препарат назначают только в тех случаях, когда лечение преднизоном неэффективно. Прогноз в целом неблагоприятный, 5-летняя выживаемость составляет 60—75%. При поражении нескольких органов прогрессирование происходит быстрее, в большинстве таких случаев смерть наступает в течение 3мес с момента постановки диагноза.

5. Синдром эозинофилии—миалгии а. Клиническая картина. Первое описание синдрома эозинофилии—миалгии относится к концу 80-хгг., когда была отмечена вспышка заболевания, проявлявшегося миалгией и выраженной эозинофилией. Синдром эозинофилии—миалгии— системное заболевание. Поражение легких наблюдается у 50—60% больных, рентгенологические изменения в легких— у 15—25%. Основные симптомы— кашель, одышка, свистящее дыхание, миалгия, повышенная утомляемость, слабость мышц, артралгия, отеки, восходящая полинейропатия. Во всех случаях развитию заболевания предшествует прием триптофана, содержащего токсичные примеси.

б. Лабораторные и инструментальные исследования. Число эозинофилов в крови превышает 1000мкл–1. При поражении легких наблюдается гипоксемия. Рентгенография и КТ грудной клетки выявляют сетчатое или сетчато-узелковое поражение и плевральный выпот. Во время физической нагрузки значительно снижается диффузионная способность легких и уменьшается легочный кровоток. При исследовании функции внешнего дыхания иногда определяются рестриктивные нарушения. В биоптатах пораженных органов обнаруживается инфильтрация тканей и мелких сосудов лимфоцитами, моноцитами и эозинофилами.

в. Диагноз ставят, если в анамнезе есть указания на миалгию, одышку и эозинофилию после приема триптофана.

г. Лечение и прогноз. Несмотря на то что в США триптофан снят с производства в 1990г., это заболевание все же встречается. Прогноз благоприятный. У части больных прекращение приема триптофана и назначение кортикостероидов быстро приводит к улучшению, у других симптомы сохраняются дольше.

Б. Дифференциальная диагностика при легочной эозинофилии. Уточняют, не страдает ли больной бронхиальной астмой и не было ли у него в прошлом симптомов, характерных для легочной эозинофилии. При подозрении на острую эозинофильную пневмонию, тропическую легочную эозинофилию и синдром эозинофилии—миалгии исключают гельминтозы и выясняют, не применял ли больной лекарственные средства, которые могут приводить к этим заболеваниям. Среди инструментальных методов исследования особое значение имеют рентгенография грудной клетки, КТ и ангиография. Дифференциальную диагностику проводят с другими заболеваниями, сопровождающимися эозинофилией,— микобактериальной и грибковой инфекциями, бруцеллезом, лимфомами и коллагенозами.

В. Иммунологические исследования. Патогенез легочной эозинофилии окончательно не изучен. В последних исследованиях показано, что эозинофилия и повышение уровня IgE в сыворотке вторичны и обусловлены увеличением продукции интерлейкинов-4 и -5 T-хелперами. Эозинофилы в норме играют важную роль в защите от гельминтов, в патологии же они активно участвуют в воспалении и повреждении тканей. В гранулах эозинофилов содержатся белки, токсичные для разных типов клеток и способные активировать тучные клетки. Так, главный основный белок эозинофилов токсичен не только для гельминтов, но и для опухолевых клеток и эпителия бронхов, катионный белок эозинофилов и эозинофильный нейротоксин повреждают не только гельминтов, но и нейроны, а также активируют тучные клетки. При активации эозинофилов высвобождаются и другие медиаторы, например лейкотриеныC4 и D4 и фактор активации тромбоцитов, которые также участвуют в повреждении собственных тканей (см. гл.2,пп.I.Г.2.а.2 и I.Г.2.б).

IV. Синдром Гудпасчера исключают при сочетании легочного кровотечения и гломерулонефрита. В настоящее время его причиной считают выработку цитотоксических антител к базальной мембране клубочков, обусловленную разными факторами (синдром Гудпасчера был описан как осложнение гриппа). Показано, что эти антитела связываются с альфа3-цепью коллагена типаIV. Болеют чаще мужчины в возрасте 10—50лет. Женщины составляют менее 30% больных. Описаны семейные случаи заболевания.

А. Клиническая картина 1. Более чем у 90% больных наблюдается кровохарканье. Одновременно с ним или несколько раньше развивается гломерулонефрит. Кроме того, у 57% больных наблюдается одышка, у 51%— повышенная утомляемость, у 41%— кашель, у 22%— лихорадка. У 20% больных заболеванию предшествует острое респираторное заболевание. При физикальном исследовании у 50% больных отмечается бледность, у 37%— влажные и сухие хрипы, у 25%— отеки. Кроме того, иногда наблюдаются незначительное повышение АД, кровоизлияния и экссудаты на сетчатке.

2. Лабораторные исследования. Наиболее чувствительный и специфичный метод диагностики синдрома Гудпасчера— определение антител к базальной мембране клубочков с помощью РИА или твердофазного ИФА. У 98% больных наблюдается железодефицитная анемия, у 50% выявляется лейкоцитоз, у 88%— протеинурия, более чем у 70%— эритроциты, лейкоциты и зернистые цилиндры в моче. У 10% больных на ранней стадии заболевания изменения в моче отсутствуют. У большинства больных в сыворотке постепенно нарастает уровень креатинина.

3. Рентгенография грудной клетки. На ранних стадиях заболевания у 90% больных выявляются множественные очаговые тени, обусловленные скоплением крови в альвеолах. Если легочное кровотечение продолжается, тени увеличиваются, становятся более выраженными. Через несколько суток после остановки кровотечения рентгенологическая картина нормализуется. Из-за повторных кровотечений и отложения гемосидерина в легких развивается пневмосклероз.

4. Исследование функции внешнего дыхания. Исследование функции внешнего дыхания обычно выявляет рестриктивные нарушения. В отсутствие кровотечения диффузионная способность легких снижена. При продолжающемся кровотечении скопившаяся в альвеолах кровь связывает окись углерода, используемую в исследовании, в результате чего диффузионная способность легких оказывается завышенной.

Б. Иммунологические исследования. Антитела к базальной мембране клубочков связываются с C-концевым участком альфа3-цепи коллагена типаIV. Иммунный ответ развивается при нарушении трехмерной структуры коллагена, вызванном инфекцией или интоксикацией. Связывание антител с базальной мембраной клубочков приводит к активации комплемента, миграции нейтрофилов и повреждению клубочков.

В. Гистологическое исследование 1. Легкие. Во время обострения в альвеолах обнаруживают кровь. При длительном течении заболевания в легких выявляются содержащие гемосидерин макрофаги, неповрежденные альвеолярные и эндотелиальные клетки и пневмосклероз. Васкулит не характерен. При электронной микроскопии определяются широкие щели между эндотелиальными клетками и повреждение базальной мембраны. При иммунофлюоресценции можно выявить линейные отложения IgG и комплемента в базальной мембране альвеол.

2. Почки. Наблюдается картина острого гломерулонефрита. При электронной микроскопии обнаруживается пролиферация и набухание клеток эндотелия, утолщение базальной мембраны клубочков и отложение фибрина в субэндотелиальном слое. При иммунофлюоресценции выявляются линейные отложения IgG в базальной мембране клубочков.

Г. Диагностика 1. Предварительный диагноз ставят при сочетании легочного кровотечения, гломерулонефрита и железодефицитной анемии. В отсутствие одновременного поражения легких и почек диагностика затруднена.

2. Окончательный диагноз а. Исследование биоптатов почек методом иммунофлюоресценции необходимо проводить при первых признаках поражения почек. Это позволяет поставить диагноз на ранней стадии заболевания, определить тяжесть и распространенность поражения.

б. Антитела к базальной мембране клубочков в сыворотке определяют с помощью РИА или твердофазного ИФА. Это чувствительные и надежные методы диагностики синдрома Гудпасчера, применяемые и для оценки эффективности лечения. Лечение начинают, не дожидаясь результатов данного исследования, поскольку до их получения может пройти несколько суток.

в. Биопсия легкого. Трансбронхиальная биопсия информативна только в том случае, когда получено достаточное количество материала для исследования. Для оценки эффективности лечения в динамике ее обычно не проводят, для этого используют чрескожную биопсию почки.

3. Дифференциальная диагностика. Исключают идиопатический гемосидероз легких, отек легких, острый гломерулонефрит, пневмококковую и вирусную пневмонию, осложненную гломерулонефритом, узелковый периартериит, гранулематоз Вегенера, СКВ. Характерное для синдрома Гудпасчера поражение легких и почек может наблюдаться в отсутствие антител к базальной мембране клубочков. Возможно, оно обусловлено иными иммунными механизмами.

Д. Лечение 1. Общие мероприятия. Нередко требуется неотложная помощь— переливание компонентов крови, устранение водно-электролитных нарушений, ингаляция кислорода, интубация трахеи, ИВЛ, перитонеальный диализ и гемодиализ.

2. Иммуносупрессивная терапия. Проводят плазмаферез, одновременно с ним назначают преднизон, 1мг/кг/сут внутрь, и циклофосфамид, 1—2мг/кг/сут внутрь. Плазмаферез позволяет удалить антитела из сыворотки, а кортикостероиды и иммунодепрессанты подавляют продукцию этих антител. При ОПН (но не в терминальной стадии ХПН) кортикостероиды и циклофосфамид вводят в/в струйно. На фоне лечения легочное кровотечение быстро прекращается, при его рецидивах повторно проводят плазмаферез. Плазмаферез продолжают до полной стабилизации функции почек и исчезновения антител к базальной мембране клубочков. Через несколько суток или недель после начала лечения нормализуются рентгенологическая картина и показатели функции внешнего дыхания. ХПН может прогрессировать даже на фоне лечения. Монотерапия кортикостероидами эффективна при легочном кровотечении, но не влияет на течение гломерулонефрита.

Е. Прогноз. В отсутствие лечения 75% больных умирают от ХПН, 25%— от легочного кровотечения. То же касается и неправильного режима лечения: применения иммунодепрессантов в низких дозах или коротким курсом. Однако раннее проведение плазмафереза и длительное лечение преднизоном и циклофосфамидом значительно улучшают состояние больных и несколько снижают летальность.