---

Хронический миелолейкоз — заболевание опухолевой природы, носящее клоновый характер и возникающее из ранних предшественниц миелопоэза, морфологическим субстратом которого являются преимущественно созревающие и зрелые гранулоциты, в основном нейтрофилы (Ф. Э. Файнштейн, 1992).

Лечебная программа при хроническом миелолейкозе:

1.  Цитостатическая терапия.

2.  Лечение А2интерфероном.

3.  Лучевая терапия.

4.  Лейкоцитоферез.

5.  Спленэктомия.

6.  Симптоматическая терапия.

7.  Трансплантация костного мозга.

1.1. Цитостатическая терапия

Лечение хронического миелолейкоза зависит от стадии заболевания, а также от прогностических критериев длительности жизни при этом заболевании на момент постановки диагноза.При слабо выраженных клинико-гематологических проявлениях и удовлетворительном общем состоянии больных рекомендуются общеукрепляющая терапия, полноценное питание, богатое витаминами, рациональный режим труда и отдыха, диспансерное наблюдение.

В развернутой стадии заболевания проводится цитостатическая терапия (моно- или полихимиотерапия) с учетом групп риска. Формирование групп риска (низкого, промежуточного, высокого) производится на основе количественного набора неблагоприятных прогностических факторов, имеющихся у больного в момент установления диагноза хронического миелолейкоза (Н. Д. Хорошко, 1993). К неблагоприятным признакам относятся:

•   лейкоцитоз более 200•109/л, бластемия более 3%, сумма бластов и промиелоцитов в крови выше 20%, количество базофилов в крови более 10%;

•   снижение количества гемоглобина до уровня меньше 90 г/л;

•   тромбоцитоз более 500- 109/л или тромбоцитопения < 100х109/л;

•   спленомегалия (селезенка пальпируется более, чем на 10 см ниже реберной дуги);

•   гепатомегалия (печень пальпируется более, чем на 5 см ниже реберной дуги);

Приведенные прогностические признаки позволяют сделать заключение о различных степенях риска при хроническом миелоидном лейкозе.

Низкий риск (средняя продолжительность жизни около 5 лет)

• наличие одного из неблагоприятных признаков.

Промежуточный риск (средняя продолжительность жизни — 3-5 лет) — наличие 2-3 неблагоприятных прогностических признаков.

Высокий риск (средняя продолжительность жизни около 2.5 лет) — наличие 4-х и более неблагоприятных прогностических признаков.

Цитостатическая терапия в развернутой стадии хронического миелолейкоза

При низком и промежуточном риске проводится цитостатическая монотерапия, при высоком — полихимиотерапия.

Монотерапия хронического миелолейкоза цитостатиками

Препаратом выбора в лечении хронического миелолейкоза является гидроксимочевина (гидреа, литамир). Цитостатическое действие обусловлено способностью препарата ингибировать рибонуклеозиддифосфатредуктазу, являющуюся одним из ключевых ферментов, участвующих в биосинтезе ДНК. Гидроксимочевина действует на быстрорастущий пул лейкозных клеток, блокирует S-и gi-стадии митотического цикла. Препарат выпускается в капсулах по 0.5 г, легко всасывается при приеме внутрь, максимальная концентрация в плазме крови наблюдается через 1-2 ч, около 80% препарата выводится с мочой через 12 ч. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Существуют разные режимы назначения гидреа. По данным Ф. Э. Файнштейн (1992), начальная доза препарата — 1600 мг/м2 ежедневно внутрь. Лечение проводится под тщательным контролем количества лейкоцитов в периферической крови. При числе лейкоцитов меньше 20-109/л доза гидроксимочевины снижается до 600 мг/м2, при их количестве 5•109/л и менее лечение прекращают. При отсутствии эффекта от вышеприведенных дозировок можно повысить дозу до максимальной (до 6 капсул, т.е. 3 г в сутки). Существуют и другие схемы лечения (80 мг/кг 1 раз в 3 дня; 20-30 мг/кг массы тела ежедневно). Длительность лечения гидроксимочевиной не ограничена. После получения терапевтического эффекта следует решить индивидуально вопрос о суточной дозе препарата. Переносимость гидроксимочевины хорошая. Однако возможно развитие диспептических явлений, кожных аллергических реакций, редко — стоматита, лейкопении, тромбоцитопении.

Противопоказания к назначению гидроксимочевины:

•   лейкопения (количество лейкоцитов меньше З-109/л);

•   тромбоцитопения   (количество   тромбоцитов   меньше 100•109/л).

Гидреа хорошо сочетается с ?2интерфероном (см. далее), в настоящее время такой метод лечения больных хроническим миелолейкозом (комбинированное применение гидреа „ и ?2интерферона) считается лучшим. Удачной комбинацией считается также сочетание гидреа и цитозара. При отсутствии эффекта от гидреа больному назначается миелосан (милеран, бусульфан, сульфабутин). Препарат является цитостатиком, действующим на родоначальную (стволовую) клетку, и приостанавливает продукцию лейкозных клеток. Миелосан не действует непосредственно на пролиферирующие клетки и на клетки созревающего пула. Суточная доза миелосана зависит от количества лейкоцитов в периферической крови, "омоложения" лейкоцитарной формулы и спленомегалии. Выпускается в таблетках по 0.002 г.Если количество лейкоцитов достигает уровня 100•109/л и больше, спленомегалия умеренная, имеется сдвиг влево лейкоцитарной формулы, миелосан назначается в суточной дозе 4-6 мг;при лейкоцитозе, превышающем 150-200•109/л, некоторые гематологи назначают миелосан в суточной дозе 8 мг; при лейкоцитозе 30-50•109/л рекомендуется суточная доза миелосана 2-4 мг; при лейкоцитозе около 20•109/л суточная доза составляет 2 мг.Цитопенический эффект миелосана начинает проявляться не ранее чем на 10-й день от начала приема препарата; нормализация гемограммы и уменьшение размеров селезенки обычно наступают на 3-6-й неделе лечения при общей дозе препарата 250-300 мг. Оптимальным уровнем количества лейкоцитов в периферической крови является 15-18•109/л. После достижения этой величины назначают поддерживающие дозы миелосана 2 мг 1 раз в неделю (в редких случаях — 2 раза в неделю).Следует указать, что в течение первых 2-3 недель лечения иногда возможны увеличение количества лейкоцитов вдвое по сравнению с исходным и некоторое омоложение лейкоцитарной формулы. В этой ситуации не стоит увеличивать суточную дозу миелосана, так как к концу 3-й недели начинается неуклонное падение числа лейкоцитов и уменьшается процент молодых клеток.

При длительном применении миелосана возможно развитие побочных эффектов:

•   фиброз легочной ткани;

•   пигментация кожи;

•   угнетение половой функции у мужчин.

Для предупреждения гиперурикемии в ходе лечения миелосаном необходимо назначать аллопуринол в суточной дозе 300-600 мг (аллопуринол ингибирует синтез мочевой кислоты).В ходе лечения миелосаном следует контролировать гемограмму (1 раз в 7-10 дней), общее состояние больного, величину селезенки.После достижения ремиссии и перевода больного на поддерживающие дозы миелосана анализы крови можно производить 1 раз в 2-3 недели, в дальнейшем 1 раз в месяц.

Миелобромол — выпускается в таблетках по 0.25 г. Препарат оказывает цитостатическое действие преимущественно не на стволовые, а на пролиферирующие лейкозные клетки. С этим связано его более быстрое действие, отсутствие подъема лейкоцитоза перед его снижением, более раннее развитие лейкопении при применении больших доз, более короткая ее продолжительность.Подавлением пролиферирующих лейкозных клеток объясняется эффективность миелобромола в переходном периоде хронического миелолейкоза.

Показания к назначению миелобромола:

•   недостаточная эффективность миелосана;

• рост лейкоцитоза и увеличение процента незрелых гранулоцитов в крови, несмотря на лечение миелосаном, что свидетельствует о переходе хронического миелолейкоза в новую стадию (некоторые гематологи называют ее переходной к терминальной стадии).

Миелобромол назначают в суточной дозе 125-250 мг в течение 2-3 недель под строгим контролем анализа периферической крови. Обычно в этот срок наступает нормализация гемограммы, после чего переходят на поддерживающие дозы 125-250 мг 1 раз в 5-7-10 дней.Препарат может вызвать тошноту, рвоту, диарею, тромбоцитопению. В начале курса лечения миелобромолом анализы крови производят 3 раза в неделю, в дальнейшем 1 раз в неделю.

В лечении хронического миелолейкоза может быть использован также гексафосфамид. Он выпускается в таблетках по 0.01 г и обладает теми же особенностями действия, что и Миелобромол. Гексафосфамид показан в основном в случаях развившейся резистентности к миелосану, миелобромолу, особенно при выраженной гепато- и спленомегалии. При количестве лейкоцитов в крови более 100•109/л его назначают по 0.02 г в день, а при 40-60•109/л — по 0.01-0.02 г 2 раза в неделю. Дозу уменьшают в зависимости от темпа снижения количества лейкоцитов. При их снижении до 10-15•109/л препарат отменяют. Действие его продолжается в течение2 недель после отмены. Курсовая доза составляет в среднем от 140 до 600 мг, курс лечения — 10-30 дней. Поддерживающую терапию проводят в дозе 10-20 мг 1 раз в 5, 7, 10 или 15 дней при выявлении тенденции к увеличению числа лейкоцитов в крови более 9-10•109/л.

Если больной получал ранее другие цитостатические средства, то гексафосфамид назначается не ранее чем через 1 месяц после их отмены. Препарат может вызывать глубокую лейкопению и тромбоцитопению.

Противопоказания к назначению гексафосфамида:

•   терминальная стадия миелолейкоза;

•   бластный криз;

•   сублейкемические формы миелолейкоза с числом лейкоцитов ниже 30•109/л и тромбоцитов ниже 100•109/л

Полихимиотерапия хронического миелолейкоза

Полихимиотерапия в развернутой стадии проводится при наличии критериев высокого риска. Как правило, это прогрессирующая стадия заболевания, не поддающаяся монотерапии вышеприведенными средствами. Целесообразным является применение схемы "7 + З", используемой для лечения острого нелимфобластного лейкоза, с последующим переводом на монотерапию.Ф. Э. Файнштейн рекомендует при лечении прогрессирующей стадии хронического миелолейкоза использовать программы АВАМП или ЦВАМП.

АВАМП назначают в виде 10-дневного курса, программа включает цитозар (30 мг/м2 внутримышечно в 1-й и 8-й дни); метотрексат (12 мг/м2 внутримышечно на 2-й, 5-й, 9-й дни); винкристин (1.5 мг/м2 внутривенно на 3-й и 10-й дни); 6-меркаптопурин (60 мг/м2 внутрь ежедневно); преднизолон (50-60 мг в сутки внутрь при тромбоцитопении менее 100•109/л). При сохраненном тромбоцитопоэзе и количестве лейкоцитов, превышающем 40•109/л, преднизолон не назначают.Программа ЦВАМП аналогична предыдущей, но вместо цитозара на 1-, 3-, 5-, 7-, 9-й дни внутримышечно вводится циклофосфамид в дозе 200-400 мг. Курсы полихимиотерапии проводятся 3-4 раза в год. В перерывах между ними проводится монотерапия гидреа, миелосаном или комбинированная терапия миелосаном (по общепринятой методике) и 6-меркаптопурином (100 мг ежедневно каждые 10 дней с 10-дневными перерывами).

А. И. Воробьев и соавт. (1985) сообщают о программе L-15 интенсивной терапии хронического миелолейкоза в развернутой стадии. Эта программа позволяет добиться ремиссии у 50% больных хроническим миелолейкозом в развернутой стадии.По программе L-15 лечение начинается со спленэктомии при невысоких показателях лейкоцитов и тромбоцитов крови или с облучения селезенки, а потом спленэктомии, если уровень лейкоцитов и тромбоцитов велик и есть угроза тромботических осложнений после операции. Затем проводится индукция ремиссии по схеме "4 + 2", включающая цитозар 100 мг/м2/сут и тиогуанин 100 мг/м2 2 раза в день в течение 4 дней подряд, а рубомицин по 45 мг/м2/сут 2 первых дня. Курсы индукции ремиссии повторяются не менее 3 раз с кариологическим контролем после каждого. Если нет уменьшения количества клеток, содержащих филадельфийскую хромосому, то данная программа отменяется. При эффективной терапии за курсами индукции следует консолидационная терапия. Консолидация ремиссии состоит из 5 циклов цитозара, вводимого в течение 4 дней, параллельно которому в первом цикле применяют гидроксимочевину, во втором — метотрексат, в третьем — тиогуанин, в четвертом — циклофосфан и винкристин, в пятом — рубомицин и тиогуанин.Перерыв между курсами 3-4 недели. За периодом консолидации следует терапия поддерживания, которая может проводиться так же, как при остром нелимфобластном лейкозе (см. "Лечение острого лейкоза"). Возможно применение других схем полихимиотерапии.

Цитостатическая терапия в терминальной стадии

По данным М. А. Волковой (1979), возможны следующие варианты терминальной стадии хронического миелолейкоза:

•   картина бластного криза (пролиферация бластных клеток в костном мозге с выходом в кровь или без него). Это наиболее частый вариант терминальной стадии, на него приходится 70-85% случаев исхода заболевания;

•   преимущественная пролиферация бластных клеток вне костного мозга с образованием из них опухолей в лимфатических узлах, костях, коже, внутренних органах. Эта экстрамедуллярная пролиферация может проявиться на фоне бластного криза или без него. Этот вариант наблюдается у 4-9.5% больных;

•   терминальная стадия без морфологически определяемого нового клеточного клона, без нарастания числа бластных клеток, но с появлением новых симптомов, угнетением эритро- и тромбоцитопоэза, рефрактерностью к терапии. Этот вариант терминального периода наблюдается у 13% больных.

Таким образом, наиболее частым вариантом терминального периода является бластный криз, который может быть миелоидным или лимфоидным, что уточняется цитохимическим анализом бластов.Лечение в терминальной стадии проводится комбинацией цитостатических средств. Можно применять программы L-15, "7 + 3" и другие, лечение бластного криза проводится по программе лечения острого нелимфобластного или лимфобластного лейкоза (см. "Лечение острого лейкоза").Если терминальная стадия начинается с цитопении, то могут быть эффективны сочетания винкристина и преднизолона (4-6-недельный курс— винкристин по 2 мг/м2 1 раз в неделю, преднизолон 40-60 мг/м2 в день ежедневно).Внекостномозговые лейкемические инфильтраты в терминальной стадии лечат чаще всего облучением. При инфильтрации мозговых оболочек лечение проводится эндолюмбальным введением метотрексата с цитозаром.

В лечении хронического миелолейкоза используется обычно рекомбинантный интерферон (интрон, реаферон).

Механизм антипролиферативного действия интерферона окончательно не известен. Предполагается, что препарат способен угнетать синтез белков и блокировать различные онкогены, имеет также значение иммуномодулирующий эффект интерферона. Установлено, что лечение хронического миелолейкоза a2-интерфероном повышает выживаемость больных по сравнению с гидроксимочевиной (72 месяца против 52 мес.) (Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid leukemia, 1994). Исследованием, проведенным в Англии, установлено, что 5-летняя выживаемость больных  хроническим  миелолейкозом  при  лечении  a2-интерфероном достоверно выше, чем при применении гидроксимочевины (52% против 34%) (Allan et al., 1995). Лечение   больных   хроническим   миелолейкозом  интерфероном может проводиться в виде монотерапии или в сочетании с гидроксимочевиной (гидреа).Монотерапия может проводиться больным, имеющим низкий риск (см. выше), и только в достаточных дозах. При использовании одного интерферона полная гематологическая ремиссия наступает медленно и, в основном, у нелеченных больных с малым сроком заболевания.

В первые 10 дней интерферон вводится ежедневно подкожно в дозе 4 млн. ЕД/м2, затем 3 млн. ЕД 2 раза в неделю в течение 10 недель, в дальнейшем переходят на поддерживающую терапию 3 млн. ЕД 1-2 раза в неделю подкожно до 6 месяцев.Переносимость препарата хорошая, однако возможны гриппоподобная реакция (повышение температуры тела до 40-41°С, чувство ломоты во всем теле), тошнота, рвота. Обычно эти явления проходят в течение 2 суток. В целях предупреждения подъема температуры тела можно рекомендовать прием парацетамола за 30 мин до введения интерферона. Следует учесть, что ?2интерферон значительно снижает количество лейкоцитов и тромбоцитов. При падении количества лейкоцитов ниже 4•109/л интерферон не должен применяться. При выраженной тромбоцитопении лечение ?2интерфероном не проводится.

В последние годы получены очень хорошие результаты при комбинированном лечении интерфероном и гидреа. При этом гидреа назначается в суточной дозе от 500 мг до 3 г (в зависимости от уровня лейкоцитов, гемоглобина, тромбоцитов), интерферон по 3 млн. ЕД/м2 3 раза в неделю, лечение проводится длительно. При использовании интерферона удается добиться ремиссии у тех больных, у которых цитостатическая терапия не дала эффекта.

1.3. Лучевая терапия

Лучевая терапия может применяться в развернутой стадии хронического миелоидного лейкоза. Основными показаниями являются:

•   экстрамедуллярные опухолевые образования, угрожающие жизни больного (миндалины, закрывающие просвет гортани, и Др.);

•   резко выраженная спленомегалия и периспленит.

Применяется гамма-терапия или телегамматерапия на область селезенки в дозе приблизительно 1 Гр. Количество сеансов определяется степенью уменьшения размеров селезенки и динамикой показателей общего анализа крови (лейкоцитов, тромбоцитов).

1.4. Лейкоцитаферез

Лейкоцитаферез применяется в развернутой стадии хронического миелолейкоза. Целью этого метода терапии является уменьшение массы опухолевых клеток. Основным показанием к проведению лейкоцитафереза является резистентность к цитостатической терапии. Срочными показаниями к лейкоцитаферезу являются клинические признаки стаза в сосудах головного мозга (головные боли, чувство тяжести в голове, снижение слуха, ощущение "приливов"), обусловленные гиперлейкоцитозом и гипертромбоцитозом.

Интермиттирующий (4-5 раз в месяц) или интенсивный (4-5 раз в неделю) Лейкоцитаферез уменьшает лейкоцитоз на 75%, тромбоцитоз — на 35%. Как правило, Лейкоцитаферез используется в сочетании с цитостатической терапией.

Спленэктомия является лечебным методом, с помощью которого удаляется очаг наиболее интенсивного патологического кроветворения и уменьшается масса опухолевых клеток. Удаление селезенки у многих больных позволяет замедлить развитие терминальной стадии миелолейкоза, повышает чувствительность больных к цитостатической терапии (М. А. Волкова, 1979).

Однако Спленэктомия в настоящее время не является обязательным методом лечения при хроническом миелоидном лейкозе и производится по определенным показаниям.

Ф. Э .Файнштейн (1992) формулирует показания к спленэктомии при хроническом миелоидном лейкозе следующим образом:

•   срочные показания — разрыв и угрожающий разрыв селезенки;

•   относительные показания — тяжелый абдоминальный дискомфорт, связанный с большими размерами селезенки, повторные перисплениты с резко выраженным болевым синдромом; "блуждающая селезенка" с опасностью перекрута ножки, глубокая тромбоцитопения, обусловленная гиперспленизмом; гемолитические кризы, значительно выраженные.

Симптоматическое лечение больных хроническим миелоидным лейкозом заключается в проведении дезинтоксикационных мероприятий, лечении инфекционных осложнений, анемии, тромбоцитопении. Эти мероприятия осуществляются так, как это изложено в гл. "Лечение острого лейкоза".

В настоящее время трансплантация костного мозга включается в лечебную программу при хроническом миелолейкозе и является реальным способом излечения заболевания. Применяется аллогенная трансплантация костного мозга от родственного или неродственного донора, подобранного по HLA-системе. Этот метод лечения (особенно если он применен в течение первого года болезни) позволяет добиться у 60% больных полной клинико-гематологической ремиссии в течение 5 лет и более (т.е. выздоровления) (Е. П. Иванов, В. Е. Иванов, 1994).