---

Истинная полицитемия (эритремия) — хронический лейкоз с поражением клетки-предшественницы миелопоэза, неограниченной ее пролиферацией и сохранением способности к дифференцировке по всем кроветворным росткам, преимущественно эритроидному.

А. И. Воробьев и соавт. (1995) сформулировали следующие принципы лечения полицитемии:

•   лечение не начинать до тех пор, пока не будет установлен точный диагноз;

•   лечение индивидуализировать (у пациентов старше 70 лет использовать радиоактивный фосфор 32P и кровопускания; у больных 50-70 лет — кровопускания и гидроксимочевину; у пациентов моложе 50 лет — по возможности только кровопускания);

•   до начала любой другой терапии пытаться снизить гематокрит при помощи кровопусканий;

•   гематокрит поддерживать на уровне 46% и ниже;

•   пациентам, у которых высок риск развития тромботических осложнений, назначать цитостатические препараты;

•   избегать назначения миелосупрессивных средств пациентам в возрасте до 50 лет;

•   воздерживаться от плановых оперативных вмешательств до тех пор, пока болезнь не будет контролироваться в течение минимум 2 месяцев;

•   избегать глубокого дефицита железа.

Показания для госпитализации (А. В. Демидова, 1992):

•значительная постцитостатическая цитопения (лейкоциты менее 1•109/л, тромбоциты менее 50-•109/л);

•наличие свежих сосудистых осложнении;

•выраженная тяжесть заболевания;

•подозрение на трансформацию полицитемии и необходимость ее уточнения с помощью пункции селезенки, печени, костного мозга, трепанобиопсии подвздошной кости, цитогенетического исследования;

•необходимость в кровопусканиях у больных, ранее перенесших сосудистые осложнения;

•необходимость оперативных вмешательств, даже малых, таких, например, как экстракция зуба.

Во всех остальных случаях больные лечатся амбулаторно.

Лечебная программа при истинной полицитемии:

1.  Лечение кровопусканиями.

2.  Эритроцитаферез.

3.   Цитостатическая терапия.

4.  Симптоматическая терапия.

 Лечение кровопусканиями

Механизм действия кровопусканий:

•разгрузка сосудистого русла от избытка крови;

•возможно уменьшение размеров селезенки, однако на стадии миелоидной метаплазии селезенки уменьшения ее не наблюдается;

•облегчение кожного зуда (непостоянно) в связи с удалением с кровью некоторых количеств гистамина и серотонина.

Показания к кровопусканиям (как самостоятельному методу лечения):

•полицитемия доброкачественного течения и небольшой давности, ее чисто эритроцитемический гематологический вариант;

•   полицитемия в детородном возрасте (применение цитостатиков у лиц молодого возраста нежелательно в связи с отрицательным влиянием на половые железы);

•   полицитемия в предклимактерическом периоде (после приема цитостатиков может развиться преждевременный климакс, тяжело протекающий);

•   рецидив эритремии после цитостатической терапии, протекающий со сниженным или нормальным количеством тромбоцитов.

Целью кровопускания является нормализация показателя гематокрита (45%) и гемоглобина (140-150 г/л), потому что при таких показателях риск сосудистых осложнений значительно снижается.

Кровопускания производятся в объеме 500 мл через день в стационаре и через 2 дня при амбулаторном лечении до нормализации показателей гематокрита и гемоглобина. У больных старческого возраста и у имеющих сердечно-сосудистые заболевания, особенно пороки сердца, перенесших нарушения мозгового кровообращения, за один раз удаляют не более 350 мл крови, а интервалы между кровопусканиями увеличивают. Для облегчения кровопускания и профилактики тромботических осложнений в связи с реактивным усилением тромбоцитопоэза и выделением в кровь гиперфункциональных тромбоцитов после кровопускания, рекомендуется накануне процедуры назначить антиагрегантную терапию (курантил 150-200 мг в сутки ежедневно, аспирин 0.1 мг 2 раза в сутки после еды), которая заканчивается через 1-2 недели после окончания кровопусканий.Непосредственно перед кровопусканием можно ввести внутривенно капельно 400 мл реополиглюкина, а в кубитальную вену другой руки — 5,000 ЕД гепарина.

После нормализации показателей гематокрита и гемоглобина осмотры больного и анализы периферической крови производятся в поликлинике с частотой 1 раз в 4-6 недель, в дальнейшем, если ремиссия сохраняется — каждые 2 мес. При увеличении показателей гемоглобина и гематокрита снова проводятся кровопускания.Лечение кровопусканиями может сопровождаться развитием реактивного тромбоцитоза и дефицитом железа. При количестве тромбоцитов менее 1000•109/л показано продолжение антиагрегантной терапии, пока количество тромбоцитов не снизится до 400•109/л. Если же число тромбоцитов остается на прежнем уровне или даже превышает его, необходимо назначать цитостатическую терапию.Дефицит железа обычно хорошо переносится, а если он значительно выражен (слабость, сухость кожи, выпадение волос, частые инфекционно-воспалительные заболевания, выраженная анемия), назначаются железосодержащие препараты. Однако после назначения железосодержащих препаратов обычно наступает рецидив эритремии, что снова требует проведения кровопусканий. В этой ситуации, как правило, одновременно назначают препараты железа и цитостатики.

*   клинически выраженный дефицит железа;

•   плохая переносимость кровопусканий;

•   недостаточная эффективность кровопускании;

•   необходимость частых кровопусканий и удаления больших объемов крови, малый срок действия кровопусканий, развитие панцитоза и спленомегалии — т.е. прогрессирование миелопролиферации.

Эритроцитаферез осуществляется с помощью специальных фракционаторов крови и заключается в изъятии у больного 1000-1400 мл крови с возвращением в кровеносное русло собственной плазмы больного и возмещением удаленного объема эритроцитов изотоническим раствором натрия хлорида и реополиглюкином. Таким образом, Эритроцитаферез заменяет кровопускания. Процедуры эритроцитафереза производятся с интервалами в 5-7 дней, хорошо переносятся и вызывают нормализацию показателей крови на 1-2 года.

Целью цитостатической терапии является подавление повышенной пролиферативной активности костного мозга, достижение контроля над гиперпродукцией клеток крови.

•эритремия, протекающая с лейкоцитозом, тромбоцитозом, эритроцитозом, спленомегалией, кожным зудом, висцеральными и сосудистыми осложнениями, тяжелое течение заболевания, но только при недостаточной эффективности предшествующей терапии кровопусканиями, необходимости их частых повторений и плохой переносимости;

• осложнение заболевания клинически выраженным дефицитом железа вследствие предшествующих кровопусканий;

•пожилой возраст больных (старше 50 лет), невозможность проведения терапии кровопусканиями и контроля за ними из-за проживания больных в сельской местности, значительно отдаленной от терапевтического стационара.

•   детский и юношеский возраст больных;

•   рефрактерность к цитостатической терапии на предыдущих этапах лечения;

•   переход полицитемии в анемическую фазу заболевания вследствие чрезмерной активной цитостатической терапии на предыдущих этапах.

В ходе цитостатической терапии необходимо осуществлять гематологический контроль с частотой 1 раз в 7-10 дней в течение первых трех недель лечения и 1 раз в 5 дней в последующем. После лечения сроки исследования периферической крови — каждые 2 недели в течение трех месяцев. Лечение прерывается при снижении числа лейкоцитов до 5•109/л и числа тромбоцитов до 150•109/л.

•   радиоактивный фосфор 32Р;

•   цитостатики алкилирующего действия: имифос, миелосан, миелобромол, цитостоп, мелфалан (алкеран). Хлорбутин (лейкеран) не применяется в связи с выраженным мутагенным эффектом (Berk, 1986);

•   антиметаболиты: 6-меркаптопурин, гидроксимочевина (гидреа), тиогуанин, цитозинарабинозид. Предпочтение отдается гидроксимочевине, а 6-меркаптопурин применяется преимущественно при бластемии.

Радиоактивный фосфор обладает антипролиферативным эффектом, подавляет все ростки гемопоэза. Назначается лицам в возрасте 70 лет и старше.Наиболее часто применяется дробный метод лечения радиоактивным фосфором с приемом внутрь по 2-3 mC с интервалами в 5-7 дней. Курсовая доза при этом составляет 5-8 mC (всасываемость препарата — 50-70%). Существует также методика внутривенного применения 32Р в дозе 2.3 mC/м2 (но не более 5 mC). Через 12 недель при отсутствии эффекта 32Р вводится повторно в дозе, превышающей первую на 25%. Через следующие 12 недель при необходимости проводится третий курс лечения с увеличением дозы снова на 25% (но не более 7 mC). Следующее введение препарата возможно не ранее 6 мес. Общая доза радиоактивного фосфора не должна превышать 15 mC. Эффективность лечения радиоактивным фосфором — 85-90%.В 80-х годах радиоактивный фосфор отечественными гематологами перестал применяться из-за выявленного отдельными исследователями лейкозогенного эффекта. В последнее время препарат снова стал рекомендоваться, но, как правило, лицам старше 70 лет.

Алкилирующие цитостатики являются аналогами иприта. Они реагируют с нуклеофильными центрами белковых молекул, нарушая синтез ДНК и в меньшей степени РНК, в результате чего нарушается жизнедеятельность клеток и блокируется их митотическое деление. Алкилирующие цитостатики легко взаимодействуют с нуклеопротеидами клеточных ядер кроветворных тканей, вследствие чего угнетается процесс кроветворения.

Имифос — выпускается в ампулах, содержащих 0.05 г препарата. Содержимое ампулы растворяется 10-20 мл изотонического раствора натрия хлорида и вводится внутривенно или внутримышечно. Лечение имифосом проводится по одной из двух схем.

Схема № 1 — 50 мг препарата, разведенного 10 мл изотонического раствора натрия хлорида, вводятся внутривенно или внутримышечно первые 3 дня ежедневно, а затем через день.

Схема № 2 — 50 мг имифоса вводятся через день (с самого начала).

Курсовая доза имифоса при применении любой схемы лечения составляет 400-600 мг. При лечении имифосом, чаще чем при лечении другими цитостатиками, возникает тромбоцитопения. Препарат назначают преимущественно при высоком тромбоцитозе и выраженной спленомегалии, однако он эффективен и при эритремии, не сопровождающейся лейкоцитозом и тромбоцитозом. Ремиссии продолжаются от 1 года до 5 лет, в среднем 2-3 года.

Миелосан (милеран, бусульфан) — выпускается в таблетках по 0.002 г, назначается сначала в суточной дозе 4-6 мг, а затем, чаще всего через 2-3 недели, дозу снижают до 2 мг в сутки, в последующем переходят к поддерживающему лечению 2 мг (1 таб.) через 2-3 дня. Максимальный эффект достигается через 2-4 месяца лечения. Курсовая доза обычно составляет 180-280 мг. Поддерживающее лечение начинают не ранее чем через 3 месяца после окончания основного курса, когда исключена возможность кумуляции препарата. Миелосан предпочтителен для лечения ПБ стадии заболевания с выраженным тромбоцитозом и лейкоцитозом. Препарат обладает избирательным действием на мегакариоцитарный росток, побочным действием может быть развитие тромбоцитопении.

Миелобромол — выпускается в таблетках по 0.25 г. Его назначают по 250 мг (1 таб.) в день в течение 10-15 дней, затем через день и реже до наступления ремиссии. Курсовая доза миелобромола 7.5-10-15 г, продолжительность лечения может составить 7 мес. Ремиссия достигается у 80% больных. Лечение миелобромолом удобно в поликлинической практике. Цитопения развивается реже, чем при лечении миелосаном и имифосом. Препарат особенно эффективен в лечении II Б стадии эритремии и постэритремической миелоидной метаплазии селезенки и может применяться как средство контроля за нарастанием числа лейкоцитов и размеров селезенки.

Цитостоп — выпускается в таблетках по 0.1 г. Применяется препарат по одной из схем.

Схема № 1 — по 1 г (10 таб. по 100 мг) внутрь однократно на протяжении 7-10 дней.

Схема № 2 — по 400-600 мг в сутки (4-6 таб. по 100 мг в 2-3 приема) внутрь ежедневно на протяжении 12 и более дней до достижения курсовой дозы в 7-10 г.

Мелфелан (алкеран) —по 6-10 мг внутрь 1 раз в день до завтрака в течение 5-7 дней, а затем по 2-4 мг в день в течение трех недель и более.

Наибольшее распространение в лечении полицитемии из этой группы получил препарат гидроксимочевина (гидреа). Механизм действия этого препарата см. в разделе "Лечение хронического миелолейкоза". При полицитемии гидреа обычно назначают в дозе 15-30 мг/кг/сут (препарат выпускается в капсулах по 0.5 г) под контролем показателей периферической крови (лейкоциты, тромбоциты) 1 раз в 2 недели. Гидроксимочевина обладает незначительным лейкозогенным эффектом: практически увеличения частоты лейкозов при лечении гидреа не отмечается.Гидреа по эффективности воздействия на эритропоэз уступает цитостатикам — алкилирующим агентам и поэтому при лечении гидреа приходится производить также кровопускания. Однако гидроксимочевина хорошо контролирует лейкоцитоз и тромбоцитоз и удобна для постоянной терапии. Влияние на размеры селезенки (что особенно актуально во ПБ стадии и постэритремической миелоидной метаплазии) менее выражено по сравнению с алкилирующими цитостатиками.

Выбор метода лечения при полицитемии производится в соответствии со следующими рекомендациями международной группы по изучению полицитемии (Berk, 1986):

•   .для больных в возрасте 70 лет и старше предпочтительно лечение радиоактивным фосфором и кровопусканиями;

•   для больных моложе 50 лет, особенно женщин детородного возраста, необходимо применять только кровопускания. При наличии абсолютных показаний к применению цитостатиков в этом возрасте применяется только гидроксимочевина (гидреа, литалир). Этот препарат не учащает исходов эритремии в острый лейкоз, не вызывает аменореи;

•   в возрасте 50-70 лет производится индивидуальный подбор терапии. При отсутствии риска тромбозов предпочтительнее кровопускания. При необходимости применения цитостатиков рекомендуется в первую очередь гидроксимочевина. ^

•   Отказ от всех видов активной терапии; такая лечебная тактика показана при полном субъективном благополучии, малой выраженности клинических признаков заболевания, отсутствии его прогрессирования при динамическом наблюдении, особенно у лиц молодого возраста, желающих иметь детей.

•   Лечение кровопусканиями; показания — выраженность плеторы и "сосудистых" жалоб больного.

•   Цитостатическая терапия; показания — сочетание эритремии с выраженным атеросклерозом артерий и особенно с наличием признаков нарушения артериального кровотока в конечностях, динамических нарушений мозгового кровообращения, коронарной недостаточности, венозных тромбозов.

Лечение во IIА стадии (стадии развернутых клинических проявлений без миелоидной метаплазии селезенки)Лечение полицитемии в этой стадии осуществляется как кровопусканиями, так и цитостатическими средствами, выбор которых производится в соответствии с вышеприведенными рекомендациями.При чисто эритроцитемических формах IIA стадии цитостатики показаны, если плетора (полнокровие) достигает больших степеней тяжести, субъективно больные чувствуют себя очень плохо, лечение кровопусканиями неэффективно.При наличии сосудистых осложнений цитостатики назначаются независимо от гематологического варианта, в этой стадии предпочтительнее имифос.

Лечение во II Б стадии (с миелоидной метаплазией селезенки) Лечение проводится цитостатическими средствами в целях сдерживания миелопролиферативных процессов (достижение полной клинико-гематологической ремиссии в этой стадии невозможно). Используются гидроксимочевина, миелосан, миелобромол, реже — имифос. Лечение радиоактивным фосфором в этой стадии не проводится из-за опасности лейкозогенных последствий.Лечение постэритремической миелоидной метаплазии селезенки 11Б стадия может завершиться периодом постэритремической миелоидной метаплазии селезенки, при этом происходит прогрессирующий рост селезенки и нормализация показателей красной крови за счет усиления селезеночной секвестрации эритроцитов или неэффективного эритропоэза. Кроме того, в этой стадии нередко нарастает лейкоцитоз и наблюдается омоложение лейкоцитарной формулы. Число тромбоцитов может быть повышенным, нормальным или сниженным. Костный мозг остается гиперклеточным, но уже имеется ретикулиновый миелофиброз.В этой стадии не производятся кровопускания. Показанием к цитостатической терапии являются лейкоцитоз > 30•109/л, тромбоцитоз > 600•109/л, а также прогрессирующий рост селезенки. Применяются гидреа, миелобромол или миелосан короткими курсами (10-20 дней). Задача лечения в этом периоде — сдерживание миелопролиферативного процесса: уменьшение лейкоцитоза до 10-15•109/л, тромбоцитоза — до 50•109/л и ниже, уменьшение размеров селезенки, приостановка прогрессирования спленомегалии. Лечение должно проводиться под строгим контролем анализа крови. При доброкачественном течении этой стадии, хороших показателях красной крови, лейкоцитозе менее 30•109/л от всех видов активной терапии следует воздержаться во избежание лейкемических исходов заболевания.При развитии тромбоцитопении применяется преднизолон, в случае сочетания тромбоцитопении с лейкемизацией процесса или миелодиспластическим синдромом можно назначить цитозинарабинозид в малой дозе (10-25 мг в сутки), винкристин в дозе 1 мг внутривенно 1 раз в неделю.

Лечение в III стадии (анемической)

Лечение в анемической стадии производится с учетом механизмов развития анемии. При железо- или фолиеводефицитной анемии назначается соответствующее лечение железосодержащими препаратами и фолиевой кислотой.Если анемия обусловлена гемодилюцией, связанной со значительной спленомегалией и увеличением объема циркулирующей крови, то назначается терапия, направленная на сокращение селезенки (лучевая терапия, цитостатики), а также преднизолон.Анемию, обусловленную недостаточным эритроцитопоэзом, лечат андрогенами или анаболическими средствами (см. раздел "Лечение хронического миелоидного лейкоза").

•   назначение высокой дозы преднизолона (90-120 мг в сутки) сроком на 2 недели с последующим переходом на средние и небольшие дозы при эффективном лечении и отменой преднизолона при его неэффективности;

•   назначение с самого начала средних доз преднизолона (20-30 мг в сутки), а затем малых доз (15-10 мг) сроком на 2-3 месяца с последующей отменой препарата на 1-2 месяца и возобновлением лечения.

При тяжелой степени анемии возможно переливание эритроцитарной массы. Методом лечения анемии при полицитемии в последнее время считают спленэктомию.

•   гемолитическая анемия и тромбоцитопения, обусловленные как гиперспленизмом, так и аутоиммунным механизмом; о гемолитическом характере анемии свидетельствуют ретикулоцитоз и уменьшение продолжительности жизни эритроцитов;

•   огромная величина селезенки, обусловливающая компрессионные осложнения, повторные инфаркты селезенки;

•   осложнение внутри- и внепеченочной портальной гипертензией с клиническими проявлениями.

•   миелодиспластический синдром (после удаления селезенки у этих больных вскоре может развиться острый лейкоз);

•   высокий лейкоцитоз;

•   значительное увеличение печени;

•   осложнение полицитемии ДВС-синдромом;

•   нарушение функционального состояния почек, сердечнососудистой системы;

•   старческий возраст (ухудшается переносимость операции).

При исходе полицитемии в острый лейкоз лечение проводится так, как это описано в гл. "Лечение острого лейкоза".

При исходе полицитемии в хронический миелолейкоз лечение проводится с помощью гидроксимочевины, миелосана, миелобромола (см. раздел "Лечение хронического миелолейкоза").

При тромбозах сосудов проводится лечение антиагрегантами (аспирином 0.165-0.3 г в сутки, курантилом по 0.15 г в сутки, тиклопидином по 0.2 г в сутки), вводится гепарин внутривенно или под кожу живота 5000-10,000 ЕД 2-4 раза в день под контролем времени свертывания крови.

обкладывание ноги пузырями со льдом в первые сутки, гепариновая мазь и мазь Вишневского в последующие дни.При выраженных кровотечениях вводится внутривенно капельно аминокапроновая кислота 5% раствор 150 мл, внутривенно струйно свежезамороженная плазма 400 мл, применяются местно гемостатическая губка, примочки с аминокапроновой кислотой.

Эритромелалгия (нарушение микроциркуляции в виде приступов острых жгучих болей в пальцах или подошвах ног на фоне покраснения этого участка) лечится индометацином или вольтареном (по 0.25 г внутрь 3-4 раза в день после еды), а также антиагрегантами. При резко выраженной эритромелалгии и отсутствии эффекта от вышеназванных мероприятий назначается лечение гепарином.

При динамическом нарушении церебрального кровообращения вводится внутривенно капельно реополиглюкин, кавинтон, назначаются внутрь антиагреганты.

Мочекислый диатез бессимптомный или с клиническими проявлениями (подагра, мочекаменная болезнь) лечится приемом внутрь аллопуринола (0.2-1 г в сутки), ингибирующего синтез мочевой кислоты. Рекомендуются также обильное питье щелочных вод, ощелачивающая диета.

Для лечения кожного зуда используются антигистаминные средства (димедрол, пипольфен, тавегил, диазолин, фенкарол и др.), периактин (ципрогептадин) по 4 мг внутрь 3 раза в день (препарат обладает антигистаминовым и антисеротониновым действием). Иногда эффективен блокатор Н2-гистаминовых рецепторов циметидин, который применяется внутрь по 0.3 г 3 раза в день.

Для лечения артериальной гипертензии рекомендуются антагонисты кальция, клофелин, В-адреноблокаторы.