---

Наиболее частым механизмом обострения ИБС является изъязвление атеросклеротической бляшки, при этом обнажаются коллагеновые волокна и на них осаждаются тромбоцитарные агрегаты. Из тромбоцитов высвобождается и поступает в кровоток тромбоксан A2(TxA2), который вызывает спазм коронарных артерий и тем самым снижение коронарного кровотока, а также стимулирует агрегацию тромбоцитов. В связи с высокой функциональной активностью тромбоцитов образуются множественные тромбоцитарные агрегаты, что приводит к нарушению микроциркуляции и ухудшению кровоснабжения миокарда. Все это является основанием для включения антиагрегантов в программу комплексного лечения ИБС.

 

 

I. Препараты, ингибирующие специфические рецепторы тромбоцитарной мембраны к химическим медиаторам: кетансерин, нонапептид, трипептид, бета-адреноблокаторы.

 

II. Блокаторы высвобождения внутриклеточного кальция: верапамил, нифедипин, дилтиазем.

 

III. Ингибиторы фосфолипазы: глюкокортикоиды (гидрокортизон, преднизолон, дексазон и др.), некоторые анестетики, ?-адреноблокаторы (пропранолол, атенолол и др.).

 

IV. Активаторы аденилатциклазы: простагландин e1, простациклин и его аналоги, нафазотром, никотиновая кислота.

 

V. Ингибиторы циклооксигеназы: аспирин и другие нестероидные препараты, сульфинпиразон.

 

VI. Ингибиторы тромбоксансинтетазы: дазоксибен, пирмагрел.

 

VII. Ингибиторы тромбоксансинтетазы и рецепторов для тромбоксана: ридогрел, пикотамид.

 

VIII. Ингибиторы фосфодиэстеразы: папаверин, теофиллин, дипиридамол, пентоксифиллин, трапедил.

 

IX. Препараты, влияющие на липидный состав тромбоцитов:

 

эссенциале, липостабил.

 

X. Препараты со смешанным механизмом действия: тиклопидин.

 

XI. Полиненасыщенные жирные кислоты класса ?-3: эйкозопентаеновая кислота (эйконол), докозапентаеновая кислота.

 

Механизм агрегации тромбоцитов и влияния антиагрегантов показан на рис. 4.

 

В лечении больных ИБС применяются далеко не все названные группы антиагрегантов. Это объясняется следующим. Многие препараты не испытывались длительно на больших группах больных ИБС, некоторые невозможно применить в качестве антиагрегантов из-за многочисленных побочных действий (глюкокортикоиды),   влияния   на  другие  органы  и  системы   (б-?дреноблокаторы), а также вследствие необходимости применять в очень больших дозах для получения антиагрегантного действия (антагонисты кальция).

 

Наиболее часто в лечении ИБС применяются следующие антиагреганты.

 

Ацетилсалициловая кислота (аспирин) — основной механизм антиагрегантного действия заключается в ингибировании циклооксигеназы. Под влиянием этого фермента происходит превращение свободной арахидоновой кислоты в простагландиновые эндопероксиды, из которых затем образуются простагландины Е2, F2a, d2, I2 (простациклин) и ТхА2. При этом в тромбоцитах основным конечным продуктом биосинтеза служит TxA2 (тромбоксан), который является сильным агрегантом тромбоцитов и оказывает сосудосуживающее действие, в сосудистой стенке — простациклин (PgI2), который ингибирует агрегацию тромбоцитов и обладает сосудорасширяющим и коронарорасширяющим эффектами. Циклооксигеназа тромбоцитов более чувствительна к действию аспирина, чем циклооксигеназа сосудистой стенки. Назначать аспирин следует в дозе, которая блокирует преимущественно циклооксигеназу тромбоцитов и, следовательно, снижает синтез тромбоксана, но не подавляет продукцию простациклина эндотелием сосудов. Такая доза аспирина составляет от 50 до 320 мг в сутки.

 

Аспирин необратимо блокирует циклооксигеназу. Так как тромбоциты не способны ресинтезировать этот фермент, разовая доза аспирина 300 мг инактивирует тромбоциты на оставшийся срок их жизни (период полужизни тромбоцитов составляет 7 дней). В то же время сосудистый эндотелий может вновь синтезировать циклооксигеназу уже через 6 ч после отмены аспирина и, таким образом, возобновить синтез простациклина. В связи с такими особенностями действия этот препарат можно применять в качестве антиагреганта прерывистыми курсами через 2-5 дней. Аспирин тормозит также активность циклооксигеназы в мегакариоцитах (предшественниках тромбоцитов), поэтому повторное назначение аспирина в малых дозах вызывает аккумуляцию его влияния на циклооксигеназу в тромбоцитах, но не в эндотелии. Аспирин ингибирует также тромбоксансинтетазу.

 

При назначении аспирина как антиагреганта в небольших суточных дозах (50-320 мг) побочные эффекты его не проявляются или выражены очень слабо. Микрокристаллизованные формы аспирина (микристин, колфарит) практически лишены побочных действий.

 

Ибупрофен (бруфен) — нестероидный противовоспалительный препарат, обладающий также антиагрегантным действием. Он не вызывает необратимого ингибирования циклооксигеназы, а является ее конкурентным ингибитором. Ибупрофен проявляет хороший антиагрегантный эффект в суточной дозе 400 мг, при этом не происходит ингибирования синтеза простациклина. При лечении ибупрофеном возможны диспептические явления. О побочных действиях НПВС см в гл. "Лечение ревматоидного артрита".

 

Сульфинпиразон (антуран) — вызывает обратимое торможение циклооксигеназы и блокаду синтеза тромбоксана, что приводит к угнетению агрегации тромбоцитов. Блокада синтеза тромбоксана продолжается столько, сколько препарат находится в циркулирующей крови. Суточная доза препарата составляет 600-800 мг. Сульфинпиразон применяется также для лечения подагры. Возможно развитие побочных явлений: нарушений ЖКТ, редко — интерстициального нефрита. Как антиагрегант широкого применения не получил. Выпускается в капсулах по 200 мг.

 

Дипиридамол (курантил) — повышает уровень цАМФ, что приводит к снижению активности внутриклеточного Ca2+ в тромбоцитах и подавлению их агрегации. Повышение уровня цАМФ под влиянием дипиридамола обусловлено блокированием тромбоцитарной фосфодиэстеразы, расщепляющей цАМФ до неактивной формы. Дипиридамол потенцирует также антиагрегантное действие простациклина. Оптимальной антиагрегантной дозой является 400 мг в сутки (в 4 приема). Однако при лечении дипиридамолом возможно развитие синдрома "обкрадывания" и ухудшение течения ИБС. В некоторых случаях могут развиваться диспептические явления, покраснение лица, головные боли. Выпускается в таблетках по 0.025, 0.05 и 0.075 г.

 

Пентоксифиллин (трентал) — ингибирует фосфодиэстеразу и способствует накоплению в тромбоцитах цАМФ, что приводит к уменьшению агрегации тромбоцитов. Одновременно пентоксифиллин повышает эластичность (деформируемость) эритроцитов, снижает вязкость крови, оказывает сосудорасширяющее действие, улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови. Назначают пентоксифиллин в суточной дозе 600 мг (по 200 мг 3 раза в день после еды) в течение 1 -2 недель, затем в суточной дозе 300 мг (по 100 мг 3 раза в день) в течение 3-4 недель и дольше. При приема внутрь возможны диспептические явления, головокружение, покраснение лица. Препарат противопоказан при резко выраженном атеросклерозе церебральных и коронарных артерий, при остром инфаркте миокарда. Выпускается в таблетках по 100 мг и ампулах по 5 мл 2% раствора для внутривенного введения. Внутривенно капельно препарат вводится при нарушениях периферического или мозгового кровообращения.

 

Тиклопидин (тиклид) — является производным тиенопиридина, нарушает взаимодействие фибриногена и фибрина с рецепторами на поверхности тромбоцитов и тем самым снижает агрегацию тромбоцитов, уменьшает их отложение в атероматозные бляшки, снижает уровень фибриногена в крови, вязкость крови, нормализует высвобождение тромбоглобулинов, усиливает действие простациклина. Максимальный антиагрегантный эффект препарата наступает через 3-5 дней и сохраняется до 10 дней после его отмены.

 

Тиклопидин достоверно снижает частоту инфаркта миокарда и внезапной смерти у больных нестабильной стенокардией. Средняя суточная доза тиклопидина составляет 500 мг (в 2 приема). При лечении тиклопидином возможны диспепсические расстройства," крапивница, эритематозные сыпи, лейкопения, агранулоцитоз, панцитопения, повышение содержания в крови липопротеинов низкой и очень низкой плотности. Выпускается в таблетках по 250 мг.

 

Ибустрин (фирма "Фармиталия") — селективно ингибирует циклооксигеназу, подавляя образование тромбоксана и агрегацию тромбоцитов, не влияя на образование простациклина. Назначается по 0.2 г 2 раза в день. Переносимость препарата хорошая.

 

Эссенциале-форте и липостабил — содержат полиненасыщенные жирные кислоты, которые способствуют снижению агрегации тромбоцитов и повышению синтеза простациклина. Эти препараты не имеют самостоятельного значения в качестве антиагрегантных средств, но могут широко применяться в комбинации с другими антиагрегантными средствами, они положительно влияют на состояние липидного обмена у больных ИБС.

 

О лечении эйканолом см. в главе "Лечение атеросклероза".

 

В настоящее время подведены итоги многолетнего применения антиагрегантов в целях профилактики инфаркта миокарда у больных с нестабильной стенокардией. Применение аспирина в суточной дозе 324 мг в комплексной терапии нестабильной стенокардии приводит к снижению частоты развития инфаркта миокарда на 51-53%, общей смертности — на 51%.

 

Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что антиагреганты могут назначаться в целях первичной и вторичной профилактики инфаркта миокарда, снижения случаев внезапной сердечной смерти и смерти от инфаркта миокарда, предупреждения тромбоэмболических осложнений.

 

Показания к назначению антиагрегантов у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения:

 

•постинфарктный кардиосклероз.

•нарушения ритма сердца с повышенной функциональной активностью тромбоцитов;

•стабильная стенокардия напряжения без инфаркта миокарда в анамнезе: а) I ФК — только больным с повышенной функциональной активностью тромбоцитов; б) II-IV ФК — всем больным;

Противопоказания к назначению антиагрегантов:

•заболевания крови (геморрагические диатезы, анемия, гемобластоз);

•заболевания печени с нарушением гемостатической функции (хронический гепатит, цирроз печени);

• заболевания ЖКТ (острый гастрит, язвенная болезнь);

Приводим схему назначения антиагрегантов больным ИБС (Б. А. Сидоренко с соавт., 1993).

1. Острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия: тиклопидин по 250 мг 2 раза в день или аспирин по 125-250 мг 1 раз в день ежедневно.

2. Постинфарктный кардиосклероз: аспирин по 125-250 мг 1 раз в день или 2 раза в неделю.

3. Стабильная стенокардия: 1-11 ФК — дипиридамол по 100 мг 4 раза в день или аспирин по 125-250 мг 2 раза в неделю; III-IV ФК — аспирин по 125-250 мг 2 раза в неделю.Лечение антиагрегантами проводится длительно, в течение многих месяцев, лет.