Иммунное угнетение кроветворения

Угнетение кроветворения, приводящее к панцитопении, может быть обусловлено иммунными механизмами. Самые частые заболевания этой группы— апластическая анемия и парциальная красноклеточная аплазия.

А. Апластическая анемия проявляется панцитопенией. Характерно снижение числа ретикулоцитов. При исследовании костного мозга обнаруживается аплазия или тяжелая гипоплазия— число клеток не превышает 10% от нормы. Апластическая анемия возникает вследствие поражения стволовых кроветворных клеток и нарушения их пролиферации и созревания. Апластическую анемию вызывают ионизирующие излучения, цитостатики, вирусы (например, гепатитовA, B и C), некоторые органические (например, бензол) и неорганические соединения. В зависимости от интенсивности действия этих факторов апластическая анемия может быть обратимой или необратимой. Примерно в половине случаев причину заболевания установить не удается. В этом случае говорят о первичной апластической анемии. У больных первичной апластической анемией в крови выявляются T-супрессоры, угнетающие кроветворение in vitro. Вероятно, in vivo они оказывают такое же действие, что косвенно подтверждается следующими наблюдениями: 1)при апластической анемии часто бывает эффективна иммуносупрессивная терапия; 2)иммуносупрессивная терапия способствует приживлению сингенного костного мозга; 3)применение циклофосфамида перед трансплантацией аллогенного костного мозга способствует восстановлению собственного кроветворения. По-видимому, в патогенезе первичной апластической анемии участвуют и гуморальные факторы, поскольку в присутствии сыворотки больных наблюдается угнетение роста культуры нормальных стволовых кроветворных клеток. Роль аутоиммунных механизмов в развитии первичной апластической анемии не ясна. Среди других причин заболевания нельзя исключить врожденные дефекты стволовых клеток, поскольку у некоторых больных после ремиссии, вызванной иммунодепрессантами, впоследствии развиваются миелодиспластические синдромы, у других— пароксизмальная ночная гемоглобинурия или острый миелолейкоз.

1. Диагностика. Начальные симптомы заболевания— утомляемость, одышка при физической нагрузке, лихорадка, кровоточивость. При исследовании крови обнаруживается панцитопения, снижение числа ретикулоцитов, морфология клеток крови не изменена. При исследовании костного мозга клетки кроветворного ростка отсутствуют или их содержание не превышает 10% от нормы, иногда видны скопления эритроидных клеток. Дифференциальная диагностика с миелодиспластическими синдромами и острыми лейкозами основана на результатах исследования костного мозга и цитогенетического исследования.

2. Лечение. Без лечения 90% больных умирают в течение года.

а. Трансплантацию аллогенного костного мозга, совместимого по антигенам HLA, проводят после подавления иммунитета высокими дозами циклофосфамида. Для успешной трансплантации у взрослых необходимо, чтобы у донора и реципиента совпадали не менее 5 из 6 антигенов HLA (HLA-A, HLA-B и HLA-DR). Различие более чем по одному из этих антигенов приводит к высокому риску реакции «трансплантат против хозяина» (см. гл.16,п.VIII и гл.17). У детей трансплантация может быть удачной при совместимости донора и реципиента по одному гаплотипу. Основные осложнения трансплантации аллогенного костного мозга при апластической анемии— отторжение трансплантата, реакция «трансплантат против хозяина» и длительная иммуносупрессия. Риск этих осложнений ниже у больных, которым перед трансплантацией не переливали эритроцитарную массу. В настоящее время эффективность трансплантации аллогенного костного мозга у детей составляет 80—90%, у взрослых— 40—50%. Единого мнения о тактике лечения больных апластической анемией старше 40лет— аллогенная трансплантация костного мозга или применение антитимоцитарного иммуноглобулина— нет. Трансплантация костного мозга в этом случае снижает риск миелодиспластических синдромов и острого миелолейкоза, вероятно, вследствие разрушения трансформированных клеток реципиента лимфоцитами донора при развитии реакции «трансплантат против хозяина».

б. Антитимоцитарный и антилимфоцитарный иммуноглобулины. Антитимоцитарный иммуноглобулин эффективен примерно у 60% взрослых и 50% детей, больных апластической анемией. Антитимоцитарный иммуноглобулин обычно вводят в дозе 40мг/кг/сут в/в в течение 5сут или 20мг/кг/сут в/в в течение 8сут. Действие развивается через 3—4мес. Среди осложнений отмечаются сывороточная болезнь и другие аллергические реакции, оппортунистические инфекции. Сывороточная болезнь возникает через 7—10сут после введения антитимоцитарного иммуноглобулина и проявляется лихорадкой, пятнисто-папулезной сыпью и артралгией. Поражение почек (вследствие отложения иммунных комплексов) встречается редко. При сывороточной болезни назначают кортикостероиды в высоких дозах. Одновременное назначение антилимфоцитарного иммуноглобулина и циклоспорина эффективно у 70% взрослых больных. Действие развивается быстрее, чем при монотерапии антилимфоцитарным иммуноглобулином. Вначале назначают циклоспорин и антилимфоцитарный иммуноглобулин, 0,75мл/кг/сут в/в в течение 8сут, затем только циклоспорин. Длительность применения циклоспорина 6мес. Дозу циклоспорина (в среднем 6мг/кг внутрь 2раза в сутки) подбирают индивидуально, ориентируясь на его концентрацию в сыворотке (примерно 400нг/мл) и побочные эффекты. Одно из преимуществ этой схемы лечения заключается в том, что циклоспорин предупреждает развитие сывороточной болезни.

в. Переливание эритроцитарной и тромбоцитарной массы обычно необходимо на протяжении всего курса лечения. Если запланирована трансплантация костного мозга, то до нее переливаний эритроцитарной и тромбоцитарной массы следует избегать, поскольку они повышают риск отторжения трансплантата. Чтобы инактивировать лимфоциты, предотвратить их приживление и развитие реакции «трансплантат против хозяина», клеточную массу для переливания облучают в дозе 30Гр.

г. Андрогены. При апластической анемии раньше применяли оксиметолон, 0,5—1мг/кг внутрь 2раза в сутки (максимальная доза— 100мг/сут). Однако этот метод лечения малоэффективен. Следует помнить, что при апластической анемии андрогены не могут заменить описанные выше методы лечения.

д. Колониестимулирующие и ростовые факторы. Гранулоцитарный и гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующие факторы — филграстим и молграмостим — и препараты эритропоэтина— эпоэтин альфа и эпоэтин бета— иногда применяют в качестве дополнения к другим методам лечения.

Б. Парциальная красноклеточная аплазия. В основе заболевания лежат как гуморальные, так и клеточные иммунные механизмы. Сыворотка больных угнетает эритропоэз в культуре нормальных клеток костного мозга. Хотя сывороточный фактор, угнетающий созревание эритроцитов, не установлен, полагают, что он вырабатывается T-лимфоцитами.

1. Клиническая картина. Сначала появляются одышка при физической нагрузке, утомляемость, головная боль. Вскоре анемия становится столь выраженной, что требует постоянных переливаний эритроцитарной массы. Поскольку парциальная красноклеточная аплазия может быть вторичной, в клинической картине могут преобладать симптомы основного заболевания. Чаще всего это тимома (иногда с миастенией), коллагенозы, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, хронический лимфолейкоз.

2. Диагностика. Парциальную красноклеточную аплазию следует подозревать во всех случаях анемии неясного происхождения, требующей частого переливания эритроцитарной массы. Средний эритроцитарный объем обычно слегка увеличен (100—105мкм3), морфология эритроцитов не изменена. Отмечается снижение числа ретикулоцитов. Число лейкоцитов и тромбоцитов обычно в норме. При исследовании костного мозга выявляется почти полное отсутствие клеток эритроидного ростка, в остальном картина костного мозга не изменена.

3. Лечение а. Кортикостероиды. У половины больных эффективен преднизон, 1—2мг/кг/сут внутрь. Эффект проявляется через несколько недель или месяцев после начала лечения.

б. Лечение основного заболевания. При тимоме, а иногда и в ее отсутствие эффективна тимэктомия. Лечение коллагенозов, неспецифического язвенного колита и болезни Крона также улучшает состояние больных.

в. Спленэктомия неэффективна.

г. Циклофосфамид, 50мг/сут внутрь, или азатиоприн, 1—2мг/кг/сут внутрь, эффективны у 60% больных.

д. Антитимоцитарный и антилимфоцитарный иммуноглобулины также вызывают ремиссию.

е. Нормальный иммуноглобулин для в/в введения, 400—500мг/кг/сут в течение 5сут, может быть эффективным при парциальной красноклеточной аплазии, устойчивой к другим методам лечения.

VIII. Реакция «трансплантат против хозяина»— угрожающее жизни состояние, которое развивается после трансплантации аллогенного костного мозга и может приводить к тяжелому поражению внутренних органов. Чаще всего она возникает у больных с иммунодефицитом. Распознавание лимфоцитами донора антигенов реципиента запускает иммунный ответ, в процессе которого клетки реципиента подвергаются атаке цитотоксическими T-лимфоцитами донора. Характерное проявление реакции «трансплантат против хозяина»— тяжелая панцитопения.

А. Клиническая картина. Характерна пятнисто-папулезная сыпь на мочках ушей, шее, ладонях, верхней части груди и спины. На слизистой рта образуются язвы, придающие ей вид булыжной мостовой, иногда появляется белый налет, напоминающий кружево. Характерна лихорадка. На ранних стадиях отмечается гипербилирубинемия. Панцитопения сохраняется на всем протяжении заболевания. В тяжелых случаях возникает профузный кровавый понос. Больные умирают от печеночной недостаточности, дегидратации, метаболических нарушений, синдрома нарушенного всасывания, кровопотери и панцитопении. Реакция «трансплантат против хозяина» развивается в следующих случаях.

1. При переливании необлученных компонентов крови при иммунодефиците, например при злокачественных новообразованиях (особенно лимфогранулематозе), первичных иммунодефицитах и больным после трансплантации органов. ВИЧ-инфекция не повышает риск реакции «трансплантат против хозяина».

2. При переливании необлученных компонентов крови, совместимой по антигенам HLA, больным с нормальным иммунитетом реакция «трансплантат против хозяина» возникает редко. Однако описаны случаи реакции «трансплантат против хозяина» после переливания родителям совместимой по антигенам HLA крови их детей. По-видимому, в этих случаях реакция «трансплантат против хозяина» обусловлена тем, что родители гетерозиготны по одному из генов HLA, а их дети— гомозиготны.

3. Трансплантация внутренних органов. Чаще всего реакция «трансплантат против хозяина» развивается при трансплантации печени, поскольку в ней содержится много лимфоцитов. Реакция «трансплантат против хозяина» обычно возникает при высокой степени сходства антигенов HLA донора и реципиента. При трансплантации почки и сердца реакция «трансплантат против хозяина» развивается редко.

4. Трансплантация аллогенного костного мозга. Реакция «трансплантат против хозяина»— частое осложнение трансплантации аллогенного костного мозга. Поражение внутренних органов реципиента при развитии реакции сходно с поражением трансплантированных органов при их отторжении. Для предупреждения реакции назначают циклоспорин, метотрексат и кортикостероиды. Несмотря на профилактику, распространенность легкой реакции «трансплантат против хозяина» составляет около 30—40%, а среднетяжелой и тяжелой— 10—20%. Реакция «трансплантат против хозяина» при трансплантации аллогенного костного мозга реже сопровождается угнетением кроветворения, чем при трансплантации других органов.

Б. Диагностика. Диагноз предполагают на основании данных анамнеза и физикального исследования. При биопсии кожи, печени, слизистой рта и ЖКТ обнаруживаются лимфоцитарные инфильтраты. В слизистой ЖКТ часто отмечается картина апоптоза. Однако по данным биопсии диагноз реакции «трансплантат против хозяина» поставить нельзя. При исследовании костного мозга выявляется аплазия (за исключением тех случаев, когда реакция вызвана трансплантацией костного мозга). Если из лимфоцитарного инфильтрата удается получить достаточное для определения антигенов HLA количество лимфоцитов, обнаруживается, что они донорского происхождения и сходны с лимфоцитами реципиента по антигенам HLA. Это подтверждает диагноз.

В. Профилактика и лечение. К факторам риска относятся химиотерапия и лучевая терапия при злокачественных новообразованиях, первичные иммунодефициты, предшествующая трансплантация органов, переливание компонентов крови от близких родственников, внутриутробное переливание компонентов крови. При наличии факторов риска для профилактики реакции «трансплантат против хозяина» переливают только облученную эритроцитарную массу (30Гр). Следует избегать переливания компонентов крови от родных братьев и сестер больным с иммунодефицитом. Если такого переливания избежать не удается, компоненты крови облучают. Лечение реакции «трансплантат против хозяина» малоэффективно, в большинстве случаев она заканчивается смертью: 84% больных умирают в течение первых 3нед болезни.

1. Антитимоцитарный и антилимфоцитарный иммуноглобулины при реакции «трансплантат против хозяина», вызванной переливанием компонентов крови, малоэффективны.

2. При проведении иммуносупрессивной терапии для профилактики реакции «трансплантат против хозяина», вызванной трансплантацией внутренних органов, возникают следующие трудности.

а. Применение кортикостероидов, цитостатиков, антилимфоцитарного иммуноглобулина, муромонаба-CD3 для подавления донорских лимфоцитов на фоне иммуносупрессии, вызванной реакцией «трансплантат против хозяина», повышает риск оппортунистических инфекций.

б. Ослабление иммуносупрессии, необходимое для отторжения донорских лимфоцитов, может привести к отторжению трансплантированного органа.

3. Реакцию «трансплантат против хозяина», возникающую в течение первых 100сут после трансплантации аллогенного костного мозга, лечат высокими дозами кортикостероидов. При их неэффективности назначают антитимоцитарный иммуноглобулин или муромонаб-CD3. Хроническую реакцию «трансплантат против хозяина», которая развивается не ранее чем через 100сут после трансплантации, лечат комбинацией кортикостероидов, азатиоприна и циклоспорина. Со временем, по мере развития у реципиента иммунологической толерантности к антигенам донора, реакция «трансплантат против хозяина» может самопроизвольно прекратиться. В некоторых случаях она может оказаться даже полезной. Так, у больных лейкозом, у которых после трансплантации аллогенного костного мозга развивается реакция «трансплантат против хозяина», реже отмечаются рецидивы.