Фармдействие. Антиагрегантное средство, аналог простациклина. Подавляет агрегацию, адгезию и активацию тромбоцитов; вызывает дилатацию артериол и венул, снижает повышенную сосудистую проницаемость, активирует фибринолиз, подавляет адгезию и миграцию лейкоцитов после повреждения эндотелия, уменьшает образование свободных радикалов кислорода.

Фармакокинетика. После в/в инфузии C_ss достигается через 10–15 мин (время достижения линейно зависит от скорости инфузии). C_max при скорости инфузии 3 нг/кг/мин — 135±24 пг/мл. После окончания инфузии концентрация в плазме быстро снижается (вследствие высокой интенсивности метаболизма). Через 2 ч после прекращения инфузии концентрация препарата составляет менее 10% от Css. Связь с альбуминами плазмы — 60%. Метаболический клиренс — 20±5 мл/кг/мин. T_1/2 в конечной фазе распределения — 1/2 ч. Метаболизируется главным образом путем бета-окисления боковой карбоксильной цепи и образования основного фармакологически неактивного метаболита тетранорилопроста. Выводится в основном почками (80% — в виде тетранорилопроста и четырех конъюгированных его форм — диастереоизомеров), 20% — с желчью. Элиминация метаболитов из плазмы и с мочой имеет двухфазный характер: T_1/2 из плазмы в первую фазу — около 2 ч, во вторую фазу — около 5 ч, а для мочи — соответственно 2 и 18 ч. Фармакокинетические параметры не зависят от возраста и пола. При циррозе печени и почечной недостаточности, требующей проведения диализа, клиренс препарата уменьшается в 2–4 раза.

Показания. Облитерирующий тромбангиит (в поздних стадиях при критической ишемии конечностей в случаях отсутствия показаний к реваскуляризации); облитерирующий эндартериит (тяжелые формы, особенно в случаях риска ампутации и при невозможности хирургической операции на сосудах или ангиопластики); синдром Рейно (в поздних стадиях, ведущих к инвалидизации, не поддающихся действию др. ЛС).

Противопоказания. Гиперчувствительность, патологические состояния с повышенным риском кровотечения (в т.ч. язвенная болезнь желудка или 12-перстной кишки в стадии обострения, геморрагический инсульт), тяжелая ИБС (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение последних 6 мес); острая или ХСН II–IV ст., тяжелые аритмии, беременность, период лактации.

Дозирование. В/в, в виде инфузий, ежедневно в виде 6-часовой инфузии в периферическую вену или установленный в центральной вене катетер. Скорость введения (доза) зависит от индивидуальной переносимости и составляет 0,5–2 нг/кг/мин.

В течение первых 2–3 дней определяют индивидуальную переносимость препарата под контролем ЧСС и АД (следует определять в начале инфузии и после каждого увеличения дозы): лечение начинают со скорости введения 0,5 нг/кг/мин в течение 30 мин, затем дозу ступенчато увеличивают на 0,5 нг/кг/мин через каждые 30 мин. Точную скорость инфузии рассчитывают, исходя их массы тела и максимально переносимой дозы, в пределах 0,5–2 нг/кг/мин.

Определение скорости инфузии (мл/ч) при использовании инфузионного насоса (например Инфузомата): содержимое ампулы растворяют в стерильном 0,9% растворе NaCl или 5% растворе декстрозы и конечный объем раствора доводят для содержимого ампулы (2,5 мл) 50 мкг — до 250 мл, для ампулы (1 мл) 20 мкг — до 100 мл. Получают раствор в концентрации 0,2 мкг/мл, скорость его инфузии определяют в соответствии со схемой зависимости от дозы и массы тела (в пределах 0,5–2 нг/кг/мин): при массе тела 40 кг и дозе 0,5 нг/кг/мин скорость инфузии — 6 мл/ч, 1 нг/кг/мин — 12 мл/ч, 1,5 нг/мл/мин — 18 мл/ч, 2 нг/мл/мин — 24 мл/ч; при массе тела 50 кг и дозе 0,5 нг/кг/мин — 7,5 мл/ч, 1 нг/кг/мин — 15 мл/ч, 1,5 нг/кг/мин — 22,5 мл/ч, 2 нг/кг/мин — 30 мл/ч; при массе тела 60 кг и дозе 0,5 нг/кг/мин — 9 мл/ч, 1 нг/кг/мин — 18 мл/ч, 1,5 нг/кг/мин — 27 мл/ч, 2 нг/кг/мин — 36 мл/ч; при массе тела 70 кг и дозе 0,5 нг/кг/мин — 10,5 мл/ч, 1 нг/кг/мин — 21 мл/ч, 1,5 нг/кг/мин — 31,5 мл/ч, 2 нг/кг/мин — 42 мл/ч; при массе тела 80 кг и дозе 0,5 нг/кг/мин — 12 мл/ч, 1 нг/кг/мин — 24 мл/ч, 1,5 нг/кг/мин — 36 мл/ч, 2 нг/кг/мин — 48 мл/ч; при массе тела 90 кг и дозе 0,5 нг/кг/мин — 13,5 мл/ч, 1 нг/кг/мин — 27 мл/ч, 1,5 нг/кг/мин — 40,5 мл/ч, 2 нг/кг/мин — 54 мл/ч; при массе тела 100 кг и дозе 0,5 нг/кг/мин — 16 мл/ч, 1 нг/кг/мин — 30 мл/ч, 1,5 нг/кг/мин 45 мл/ч, 2 нг/кг/мин — 60 мл/ч; при массе тела 110 кг и дозе 0,5 нг/кг/мин — 16,5 мл/ч, 1 нг/кг/мин — 33 мл/ч, 1,5 нг/кг/мин — 49,5 мл/ч, 2 нг/кг/мин — 66 мл/ч. Определение скорости инфузии (мл/ч) при использовании автоматического шприца (например Перфузора): содержимое ампул разводят в стерильном 0,9% растворе NaCl или 5% растворе декстрозы и конечный объем раствора доводят для содержимого ампулы (2,5 мл) 50 мкг — до 25 мл, для ампулы (1 мл) 20 мкг — до 10 мл. Получают раствор в концентрации 2 мкг/мл, скорость его инфузии определяют в соответствии со схемой зависимости от дозы и массы тела (в пределах 0,5–2,0 нг/кг/мин): при массе тела 40 кг и дозе 0,5 нг/кг/мин скорость инфузии — 0,6 мл/ч, 1 нг/кг/мин — 1,2 мл/ч, 1,5 нг/кг/мин — 1,8 мл/ч, 2 нг/кг/мин — 2,4 мл/ч; при массе тела 50 кг и дозе 0,5 нг/кг/мин — 0,75 мл/ч, 1,5 нг/кг/мин — 1,5 мл/ч, 1,5 нг/кг/мин — 2,25 мл/ч, 2 нг/кг/мин — 3 мл/ч; при массе тела 60 кг и дозе 0,5 нг/кг/мин — 0,9 мл/ч, 1 нг/кг/мин — 1,8 мл/ч, 1,5 нг/кг/мин — 2,7 мл/ч, 2 нг/кг/мин — 3,6 мл/ч; при массе тела 70 кг и дозе 0,5 нг/кг/мин — 1,05 мл/мин, 1 нг/кг/мин — 2,1 мл/ч, 1,5 нг/кг/мин — 3,15 мл/ч, 2 нг/кг/мин — 4,2 мл/ч; при массе тела 80 кг и дозе 0,5 нг/кг/мин — 1,2 мл/ч, 1 нг/кг/мин — 2,4 мл/ч, 1,5 нг/кг/мин — 3,6 мл/ч, 2 нг/кг/мин — 4,8 мл/ч; при массе тела 90 кг и дозе 0,5 нг/кг/мин — 1,35 мл/ч, 1 нг/кг/мин — 2,7 мл/ч, 1,5 нг/кг/мин — 4,05 мл/ч, 2 нг/кг/мин — 5,4 мл/ч; при массе тела 100 кг и дозе 0,5 нг/кг/мин — 1,5 мл/ч, 1 нг/кг/мин — 3 мл/ч, 1,5 нг/кг/мин - 1,5 мл/ч, 2 нг/кг/мин — 6 мл/ч; при массе тела 110 кг и дозе 0,5 нг/кг/мин — 1,65 мл/ч, 1 нг/кг/мин — 3,3 мл/ч, 1,5 нг/кг/мин — 4,95 мл/ч, 2 нг/кг/мин — 6,6 мл/ч.

Длительность лечения — до 4 нед. У больных, страдающих синдромом Рейно, для достижения непродолжительной ремиссии (несколько недель) часто достаточно более коротких курсов лечения — 3–5 дней.

В случае возникновения таких побочных действий, как головная боль, тошнота или снижение АД, скорость инфузии следует уменьшать до максимальной переносимой. При развитии тяжелых побочных эффектов инфузию необходимо прервать. Лечение возобновляют обычно через 4 нед в дозах, которые больной хорошо переносил в первые 2–3 дня предыдущего курса лечения.

При почечной недостаточности, требующей диализа, и при циррозе печени рекомендуемую дозу уменьшают в 2 раза.

Побочное действие. Со стороны нервной системы и органов чувств: часто (более 1%, но менее 10%) — головокружение, головная боль, парестезии, гиперестезия, звон в ушах, беспокойство, возбуждение, заторможенность, апатия, сонливость; менее часто (более 0,1%, но менее 1%) — тремор, цереброваскулярные расстройства, депрессия, галлюцинации, мигрень, обморок, длительная потеря сознания, нарушение четкости зрительного восприятия, раздражение и боль в глазах; редко (более 0,01%, но менее 0,1%) — вестибулярные нарушения; частота неизвестна — спутанность сознания.

Со стороны ССС: часто (более 1%, но менее 10%) — снижение АД, брадикардия, приливы крови к коже и ощущение жара; менее часто (более 0,1%, но менее 1%) — аритмия (в т.ч. экстрасистолия), ишемия миокарда, инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии; частота неизвестна — повышение АД, тахикардия; в единичных случаях (у больных преклонного возраста с выраженным атеросклерозом) — отек легких.

Со стороны дыхательной системы: менее часто (более 0,1%, но менее 1%) — бронхиальная астма; редко (более 0,01%, но менее 0,1%) — кашель; в единичных случаях (у больных преклонного возраста с выраженным атеросклерозом) — сердечная недостаточность.

Со стороны пищеварительной системы: более часто (более 10%) — тошнота, рвота; часто (более 1%, но менее 10%) — анорексия, диарея, дискомфорт в животе, абдоминальная боль; менее часто (более 0,1%, но менее 1%) — сухость во рту, изменение вкуса, тенезмы, запор, отрыжка, дисфагия, диарея, мелена, ректальное кровотечение, желтуха.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто (более 1%, но менее 10%) — боль в жевательных мышцах, тризм, миалгия, артралгия, мышечная слабость; менее часто (более 0,1%, но менее 1%) — тетания, судорожные подергивания мышц, гипертонус.

Со стороны мочевыделительной системы: боль в пояснице, почечная колика, изменение клеточного состава мочи, дизурия.

Местные реакции: часто (более 1%, но менее 10%) — гиперемия кожи, боль, флебит в месте введения.

Прочие: более часто (более 10%) — потливость; часто (более 1%, но менее 10%) — локальные боли, генерализованная боль, гипертермия, кожный зуд, повышенная утомляемость, жажда; частота неизвестна — аллергические реакции.

Передозировка. Симптомы: выраженный приток крови к лицу и тяжелая головная боль, боль в голенях и спине, внезапная бледность, проливной пот, тошнота, рвота, боли в животе спастического характера, диарея, снижение или повышение АД, брадикардия или тахикардия.

Лечение: прекращение инфузии, симптоматическая терапия; специфический антидот неизвестен.

Взаимодействие. В эксперименте усиливает гипотензивное действие бета-адреноблокаторов, БМКК, сосудорасширяющих средств, ингибиторов АПФ (в клинических исследованиях на добровольцах данные не подтверждены). При чрезмерном снижении АД дозу препарата следует уменьшить.

ГКС в эксперименте усиливают сосудорасширяющее действие илопроста, не изменяя характер антиагрегантного действия (клинический эффект не выявлен).

Гепарин, антикоагулянты непрямого действия (производные кумарина), теоретически могут повысить риск кровотечения (инфузию препарата следует прекратить).

Антиагрегантное действие усиливают др. ингибиторы агрегации тромбоцитов (АСК, др. НПВП, ингибиторы фосфодиэстеразы, нитраты и молсидомин).

Фармацевтически несовместим с др. ЛС.

Особые указания. Препарат должен применяться только в условиях тщательного мониторного наблюдения в больницах или амбулаторных учреждениях, располагающих соответствующими возможностями.

Перед началом лечения у женщин следует исключить беременность.

Раствор для инфузии следует ежедневно готовить ex tempore, чтобы обеспечить его стерильность.

Следует избегать приема препарата внутрь и его попадания на слизистые оболочки и кожу (может привести к длительной и безболезненной эритеме). При попадании препарата на какой-либо участок кожи его следует немедленно промыть большим количеством воды или 0,9% раствора NaCl.

Не следует откладывать хирургическую операцию больным, нуждающимся в экстренной ампутации ноги (например при инфицированной газовой гангрене).

Больным следует настоятельно рекомендовать отказаться от курения.

Во время терапии у больных с артериальной гипотензией необходимо принять меры против дальнейшего снижения АД. Больные с тяжелыми заболеваниями сердца должны находиться под тщательным мониторным наблюдением.

После окончания курса лечения следует учитывать возможность развития ортостатической гипотензии при переходе больного из горизонтального положения в вертикальное.

Случайное введение неразбавленного раствора препарата в окружающие сосуд ткани может привести к их повреждению.

Проводить постоянные инфузии в течение нескольких дней не рекомендуется из-за возможности развития тахифилаксии, выражающейся в ослаблении действия на тромбоциты и возможности возникновения «синдрома рикошета», проявляющегося в повышении склонности к агрегации тромбоцитов при завершении курса терапии (сообщения о клинических осложнениях, связанных с этими феноменами, отсутствуют).

Не следует назначать женщинам в период беременности и лактации (эффективность и безопасность применения не установлены).

в ампулах по 1 мл; в упаковке контурной ячейковой 1, 5 или 20 ампул; в пачке картонной 1 упаковка.

в ампулах по 2,5 мл; в упаковке контурной ячейковой 1, 5 или 20 ампул.

В/в, путем инфузии (с использованием инфузомата или автоматического шприца).

Иломедин^® должен применяться только в условиях тщательного мониторинга и контроля состояния пациента в больницах или амбулаторных учреждениях, располагающих соответствующими техническими возможностями.

Перед началом лечения у женщин следует исключить беременность.

Длительность лечения — до 4 нед.

Иломедин^® должен применяться только после разведения. Раствор должен быть свежеприготовленным. Содержимое ампулы и растворитель должны быть тщательно перемешаны.

Разведение

Необходимо строго соблюдать метод разведения в зависимости от способа введения раствора.

1. С использованием инфузомата (инфузионного насоса)

Содержимое ампулы с 1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий разводят стерильным 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы (декстрозы) для инъекций до объема 100 мл; содержимое ампулы с 2,5 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий — до объема 250 мл.

2. С использованием автоматического шприца

Содержимое ампулы с 1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий разводят стерильным 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы (декстрозы) для инъекций до объема 10 мл; содержимое ампулы с 2,5 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий — до объема 25 мл.

После разведения Иломедин^® вводят ежедневно в виде 6-часовых инфузий в периферическую вену или установленный в центральной вене катетер. Скорость введения (доза) зависит от индивидуальной переносимости и составляет 0,5–2,0 нг/кг/мин.

Необходимо контролировать АД и ЧСС в начале инфузий и при каждом увеличении дозы препарата.

В течение первых 2–3 дней определяют индивидуальную переносимость препарата — лечение начинают со скорости введения 0,5 нг/кг/мин в течение 30 мин. После этого дозу ступенчато увеличивают на 0,5 нг/кг/мин примерно через каждые 30 мин. Точную скорость инфузий рассчитывают исходя из массы тела при максимальной переносимой дозе, в пределах от 0,5 до 2,0 нг/кг/мин (см. ниже таблицы скорости инфузий при использовании инфузомата или автоматического шприца).

В зависимости от частоты таких побочных действий, как головная боль, тошнота или снижение АД, скорость инфузии следует уменьшать до максимально переносимой. При развитии тяжелых побочных действий инфузию необходимо прервать. Лечение продолжают обычно в течение 4 нед, применяя дозы, которые хорошо переносились в первые 2–3 дня предыдущего курса лечения.

Таблицы 1 и 2 могут использоваться для расчета скорости инфузии, соответствующей массе тела конкретного пациента и дозе, которую требуется ввести.

Таблица 1

Скорость инфузии (мл/ч) для введения различных доз при использовании инфузомата (инфузионного насоса)

Таблица 2

Скорость инфузии (мл/ч) для введения различных доз при использовании автоматического шприца

У пациентов с системной склеродермией, страдающих синдромом Рейно, для достижения улучшения, продолжающегося несколько недель, часто достаточно более короткого курса лечения (3–5 дней).

Не рекомендуется проводить непрерывные инфузии в течение нескольких дней из-за возможности развития тахифилаксии, выражающейся в ослаблении действия на тромбоциты, и возможности возникновения синдрома рикошета, проявляющегося в повышении склонности к агрегации тромбоцитов при завершении курса терапии. Вместе с тем сообщения о каких бы то ни было клинических осложнениях, связанных с этими феноменами, отсутствуют.

При почечной недостаточности, требующей диализа, и при циррозе печени выведение илопроста снижается. В этих случаях необходимо снизить рекомендуемую дозу в 2 раза.