В настоящее время наиболее эффективным методом предупреждения нежелательной беременности признана гормональная контрацепция, основанная на использовании синтетических аналогов женских половых гормонов. КЛАССИФИКАЦИЯ ГОРМОНАЛЬНЫХ МЕТОДОВ КОНТРАЦЕПЦИИВ зависимости от состава и способа использования современные гормональные контрацептивы подразделяют на группы, указанные в табл. 12-1.
КОМБИНИРОВАННЫЕ ОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Каждая таблетка комбинированных оральных контрацептивов (КОК) содержит эстроген и прогестаген. В качестве эстрогенного компонента КОК применяют синтетический эстроген — этинилэстрадиол, в качестве прогестагенного — различные синтетические прогестагены (синоним — прогестины).
Механизм контрацептивного действия КОК:
●подавление овуляции;
●сгущение шеечной слизи;
●изменение эндометрия, препятствующее имплантации.
Контрацептивное действие КОК обеспечивает прогестагенный компонент. Этинилэстрадиол в составе КОК поддерживает пролиферацию эндометрия и обеспечивает контроль цикла (отсутствие промежуточных кровотечений при приёме КОК). Кроме того, этинилэстрадиол необходим для замещения эндогенного эстрадиола, поскольку при приёме КОК нет роста фолликула и, следовательно, эстрадиол в яичниках не вырабатывается. Основные клинические различия между современными КОК — индивидуальная переносимость, частота побочных реакций, особенности влияния на метаболизм, лечебные эффекты и прочее — обусловлены свойствами входящих в их состав прогестагенов.
КЛАССИФИКАЦИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
Химические синтетические прогестагены — стероиды; их классифицируют по происхождению. Подобно естественному прогестерону, синтетические прогестагены вызывают секреторную трансформацию стимулированного эстрогеном (пролиферативного) эндометрия. Этот эффект обусловлен взаимодействием синтетических прогестагенов с ПР эндометрия. Помимо влияния на эндометрий, синтетические прогестагены действуют также и на другие органы — мишени прогестерона. Благоприятны для оральной контрацепции антиандрогенный и антиминералокортикоидный эффекты прогестагенов, нежелательны — андрогенное действие прогестагенов. Остаточный андрогенный эффект нежелателен, так как клинически может проявляться появлением акне, себореей, изменением липидного спектра сыворотки крови, изменением толерантности к углеводам и увеличением массы тела вследствие анаболического действия.
По выраженности андрогенных свойств прогестагены можно разделить на следующие группы:
●Высокоандрогенные прогестагены (норэтистерон, линэстренол, этинодиол).
●Прогестагены с умеренной андрогенной активностью (норгестрел, левоноргестрел в высоких дозах, 150–250 мкг/сут).
●Прогестагены с минимальной андрогенностью (левоноргестрел в дозе не более 125 мкг/сут, в том числе трёхфазный), этинилэстрадиол+гестоден, дезогестрел, норгестимат, медроксипрогестерон). Андрогенные свойства этих прогестагенов обнаруживают только в фармакологических тестах, клинического значения в большинстве случаев они не имеют. ВОЗ рекомендует использовать КОК именно с низкоандрогенными прогестагенами. В исследованиях было установлено, что дезогестрел (активный метаболит — 3кетодезогестрел, этоногестрел) обладает высокой прогестагенной и низкой андрогенной активностью и самым низким сродством к ГСПГ, поэтому даже в высоких концентрациях не вытесняет андрогены из связи с ним. Эти факторы объясняют высокую селективность дезогестрела по сравнению с другими современными прогестагенами.
Антиандрогенным эффектом обладают ципротерон, диеногест и дроспиренон, а также хлормадинон. Клинически антиандрогенное действие ведёт к уменьшению андрогензависимых симптомов — акне, себореи, гирсутизма. Поэтому КОК с антиандрогенными прогестагенами применяют не только для контрацепции, но и для лечения андрогенизации у женщин, например при СПКЯ, идиопатической андрогенизации и некоторых других состояниях.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ КОМБИНИРОВАННЫХ ОРАЛЬНЫХ КОНТРАЦЕПТИВОВ
Побочные эффекты чаще возникают в первые месяцы приёма КОК (у 10–40% женщин), в последующее время их частота снижается до 5–10%. Побочные эффекты КОК принято разделять на клинические и зависящие от механизма действия.
Избыточное влияние эстрогенов:
●головная боль;
●повышение АД;
●раздражительность;
●тошнота, рвота;
●головокружение;
●мастодиния;
●хлоазма;
●ухудшение состояния варикозных вен;
●ухудшение переносимости контактных линз;
●увеличение массы тела.
Недостаточный эстрогенный эффект:
●головная боль;
●депрессия;
●раздражительность;
●уменьшение размера молочных желёз;
●снижение либидо;
●сухость влагалища;
●межменструальные кровотечения в начале и середине цикла;
●скудные менструации.
Избыточное влияние прогестагенов:
●головная боль;
●депрессия;
●утомляемость;
●угревая сыпь;
●снижение либидо;
●сухость влагалища;
●ухудшение состояния варикозных вен;
●увеличение массы тела.
Недостаточный прогестагенный эффект:
●обильные менструации;
●межменструальные кровотечения во второй половине цикла;
●задержка менструации.
Если побочные эффекты сохраняются дольше чем 3–4 мес после начала приёма и/или усиливаются, то следует сменить или отменить контрацептивный препарат. Серьёзные осложнения при приёме КОК крайне редки. К ним относят тромбозы и тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии). Для здоровья женщин риск этих осложнений при приёме КОК с дозой этинилэстрадиола 20–35 мкг/сут очень мал — ниже, чем при беременности. Тем не менее наличие хотя бы одного фактора риска развития тромбозов (курение, сахарный диабет, высокие степени ожирения, артериальная гипертензия и т.д.) служит относительным противопоказанием к приёму КОК. Сочетание двух и более перечисленных факторов риска (например, курение в возрасте старше 35 лет) вообще исключает применение КОК. Тромбозы и тромбоэмболии как при приёме КОК, так и при беременности могут быть проявлениями скрытых генетических форм тромбофилии (резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, протеина С, протеина S; АФС). В связи с этим следует подчеркнуть, что рутинное определение протромбина в крови не даёт представления о системе гемостаза и не может быть критерием назначения или отмены КОК. При выделении латентных форм тромбофилии следует проводить специальное исследование гемостаза.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ КОМБИНИРОВАННЫХ ОРАЛЬНЫХ КОНТРАЦЕПТИВОВ
Абсолютные противопоказания к приёму КОК:
●тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии (в том числе в анамнезе), высокий риск тромбоза и тромбоэмболии (при обширном оперативном вмешательстве, связанном с длительной иммобилизацией, при врождённых тромбофилиях с патологическими уровнями факторов свёртывания);
●ишемическая болезнь сердца, инсульт (наличие в анамнезе цереброваскулярного криза);
●артериальная гипертензия с систолическим АД 160 мм рт.ст. и более и/или диастолическим АД 100 мм рт.ст. и более и/или с наличием ангиопатии;
●осложнённые заболевания клапанного аппарата сердца (гипертензия малого круга кровообращения, фибрилляция предсердий, септический эндокардит в анамнезе);
●совокупность нескольких факторов развития сердечнососудистых заболеваний (возраст более 35 лет, курение, диабет, гипертензия);
●болезни печени (острые вирусные гепатиты, хронический активный гепатит, цирроз печени, гепатоцеребральная дистрофия, опухоль печени);
●мигрень с очаговой неврологической симптоматикой;
●сахарный диабет с ангиопатией и/или длительностью заболевания более 20 лет;
●рак молочной железы, подтверждённый или подозреваемый;
●курение более 15 сигарет в день в возрасте старше 35 лет;
●лактация в первые 6 нед после родов;
●беременность.
ВОССТАНОВЛЕНИЕ ФЕРТИЛЬНОСТИ
После прекращения приёма КОК нормальное функционирование системы «гипоталамус–гипофиз–яичники» быстро восстанавливается. Более 85–90% женщин способны забеременеть в течение одного года, что соответствует биологическому уровню фертильности. Приём КОК до начала зачатия не оказывает отрицательного влияния на плод, течение и исход беременности. Случайный приём КОК на ранних стадиях беременности не опасен и не служит основанием
для аборта, но при первом подозрении на беременность женщина должна сразу прекратить приём КОК. Кратковременный приём КОК (в течение 3 мес) вызывает повышение чувствительности рецепторов системы «гипоталамус–гипофиз–яичники», поэтому при отмене КОК происходит выброс тропных гормонов и стимуляция овуляции. Этот механизм носит название «ребаундэффект», его используют при лечении некоторых форм ановуляции. В редких случаях после отмены КОК можно наблюдать аменорею. Аменорея может быть следствием атрофических изменений эндометрия, развивающихся при приёме КОК. Менструация появляется при восстановлении функционального слоя эндометрия самостоятельно или под влиянием терапии эстрогенами. Примерно у 2% женщин, особенно в ранний и поздний периоды фертильности, после прекращения приёма КОК можно наблюдать аменорею продолжительностью более 6 мес (синдром гиперторможения). Частота и причины аменореи, а также ответ на терапию у женщин, применявших КОК, не увеличивает риск, но может маскировать развитие аменореи регулярными менструальноподобными кровотечениями.
ПРАВИЛА ИНДИВИДУАЛЬНОГО ПОДБОРА КОМБИНИРОВАННЫХ ОРАЛЬНЫХ КОНТРАЦЕПТИВОВ
КОК подбирают женщинам строго индивидуально с учётом особенностей соматического и гинекологического статуса, данных индивидуального и семейного анамнеза. Подбор КОК производят по следующей схеме:
●Целенаправленный опрос, оценка соматического и гинекологического статуса и определение категории приемлемости метода комбинированной оральной контрацепции для данной женщины в соответствии с критериями приемлемости ВОЗ.
●Выбор конкретного препарата с учётом его свойств и при необходимости лечебных эффектов; консультирование
женщины о методе КОК.
●Наблюдение за женщиной в течение 3–4 мес, оценка переносимости и приемлемости препарата. При необходимости — решение о смене или отмене КОК.
●Диспансерное наблюдение за женщиной в течение всего времени использования КОК.
В соответствии с заключением ВОЗ к оценке безопасности применения КОК не имеют отношения следующие методы обследования:
●обследование молочных желёз;
●гинекологическое обследование;
●обследование на наличие атипических клеток;
●стандартные биохимические тесты;
●тесты на ВЗОМТ, СПИД.
Препаратом первого выбора должен быть монофазный КОК с содержанием эстрогена не более 35 мкг/сут и низкоандрогенным гестагеном. Трёхфазные КОК можно рассматривать в качестве препаратов резерва при появлении признаков эстрогенной недостаточности на фоне монофазной контрацепции (плохой контроль цикла, сухость слизистой оболочки влагалища, снижение либидо). Кроме того, трёхфазные препараты показаны для первичного назначения женщинам с признаками эстрогенной недостаточности. При выборе препарата следует учитывать особенности состояния здоровья пациентки (табл. 12-2).
Таблица 12-2. Выбор комбинированных оральных контрацептивов
Каждая таблетка комбинированных оральных контрацептивов (КОК) содержит эстроген и прогестаген. В качестве эстрогенного компонента КОК применяют синтетический эстроген — этинилэстрадиол, в качестве прогестагенного — различные синтетические прогестагены (синоним — прогестины).
Механизм контрацептивного действия КОК:
●подавление овуляции;
●сгущение шеечной слизи;
●изменение эндометрия, препятствующее имплантации.
Контрацептивное действие КОК обеспечивает прогестагенный компонент. Этинилэстрадиол в составе КОК поддерживает пролиферацию эндометрия и обеспечивает контроль цикла (отсутствие промежуточных кровотечений при приёме КОК). Кроме того, этинилэстрадиол необходим для замещения эндогенного эстрадиола, поскольку при приёме КОК нет роста фолликула и, следовательно, эстрадиол в яичниках не вырабатывается. Основные клинические различия между современными КОК — индивидуальная переносимость, частота побочных реакций, особенности влияния на метаболизм, лечебные эффекты и прочее — обусловлены свойствами входящих в их состав прогестагенов.
КЛАССИФИКАЦИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
Химические синтетические прогестагены — стероиды; их классифицируют по происхождению. Подобно естественному прогестерону, синтетические прогестагены вызывают секреторную трансформацию стимулированного эстрогеном (пролиферативного) эндометрия. Этот эффект обусловлен взаимодействием синтетических прогестагенов с ПР эндометрия. Помимо влияния на эндометрий, синтетические прогестагены действуют также и на другие органы — мишени прогестерона. Благоприятны для оральной контрацепции антиандрогенный и антиминералокортикоидный эффекты прогестагенов, нежелательны — андрогенное действие прогестагенов. Остаточный андрогенный эффект нежелателен, так как клинически может проявляться появлением акне, себореей, изменением липидного спектра сыворотки крови, изменением толерантности к углеводам и увеличением массы тела вследствие анаболического действия.
По выраженности андрогенных свойств прогестагены можно разделить на следующие группы:
●Высокоандрогенные прогестагены (норэтистерон, линэстренол, этинодиол).
●Прогестагены с умеренной андрогенной активностью (норгестрел, левоноргестрел в высоких дозах, 150–250 мкг/сут).
●Прогестагены с минимальной андрогенностью (левоноргестрел в дозе не более 125 мкг/сут, в том числе трёхфазный), этинилэстрадиол+гестоден, дезогестрел, норгестимат, медроксипрогестерон). Андрогенные свойства этих прогестагенов обнаруживают только в фармакологических тестах, клинического значения в большинстве случаев они не имеют. ВОЗ рекомендует использовать КОК именно с низкоандрогенными прогестагенами. В исследованиях было установлено, что дезогестрел (активный метаболит — 3кетодезогестрел, этоногестрел) обладает высокой прогестагенной и низкой андрогенной активностью и самым низким сродством к ГСПГ, поэтому даже в высоких концентрациях не вытесняет андрогены из связи с ним. Эти факторы объясняют высокую селективность дезогестрела по сравнению с другими современными прогестагенами.
Антиандрогенным эффектом обладают ципротерон, диеногест и дроспиренон, а также хлормадинон. Клинически антиандрогенное действие ведёт к уменьшению андрогензависимых симптомов — акне, себореи, гирсутизма. Поэтому КОК с антиандрогенными прогестагенами применяют не только для контрацепции, но и для лечения андрогенизации у женщин, например при СПКЯ, идиопатической андрогенизации и некоторых других состояниях.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ КОМБИНИРОВАННЫХ ОРАЛЬНЫХ КОНТРАЦЕПТИВОВ
Побочные эффекты чаще возникают в первые месяцы приёма КОК (у 10–40% женщин), в последующее время их частота снижается до 5–10%. Побочные эффекты КОК принято разделять на клинические и зависящие от механизма действия.
Избыточное влияние эстрогенов:
●головная боль;
●повышение АД;
●раздражительность;
●тошнота, рвота;
●головокружение;
●мастодиния;
●хлоазма;
●ухудшение состояния варикозных вен;
●ухудшение переносимости контактных линз;
●увеличение массы тела.
Недостаточный эстрогенный эффект:
●головная боль;
●депрессия;
●раздражительность;
●уменьшение размера молочных желёз;
●снижение либидо;
●сухость влагалища;
●межменструальные кровотечения в начале и середине цикла;
●скудные менструации.
Избыточное влияние прогестагенов:
●головная боль;
●депрессия;
●утомляемость;
●угревая сыпь;
●снижение либидо;
●сухость влагалища;
●ухудшение состояния варикозных вен;
●увеличение массы тела.
Недостаточный прогестагенный эффект:
●обильные менструации;
●межменструальные кровотечения во второй половине цикла;
●задержка менструации.
Если побочные эффекты сохраняются дольше чем 3–4 мес после начала приёма и/или усиливаются, то следует сменить или отменить контрацептивный препарат. Серьёзные осложнения при приёме КОК крайне редки. К ним относят тромбозы и тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии). Для здоровья женщин риск этих осложнений при приёме КОК с дозой этинилэстрадиола 20–35 мкг/сут очень мал — ниже, чем при беременности. Тем не менее наличие хотя бы одного фактора риска развития тромбозов (курение, сахарный диабет, высокие степени ожирения, артериальная гипертензия и т.д.) служит относительным противопоказанием к приёму КОК. Сочетание двух и более перечисленных факторов риска (например, курение в возрасте старше 35 лет) вообще исключает применение КОК. Тромбозы и тромбоэмболии как при приёме КОК, так и при беременности могут быть проявлениями скрытых генетических форм тромбофилии (резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, протеина С, протеина S; АФС). В связи с этим следует подчеркнуть, что рутинное определение протромбина в крови не даёт представления о системе гемостаза и не может быть критерием назначения или отмены КОК. При выделении латентных форм тромбофилии следует проводить специальное исследование гемостаза.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ КОМБИНИРОВАННЫХ ОРАЛЬНЫХ КОНТРАЦЕПТИВОВ
Абсолютные противопоказания к приёму КОК:
●тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии (в том числе в анамнезе), высокий риск тромбоза и тромбоэмболии (при обширном оперативном вмешательстве, связанном с длительной иммобилизацией, при врождённых тромбофилиях с патологическими уровнями факторов свёртывания);
●ишемическая болезнь сердца, инсульт (наличие в анамнезе цереброваскулярного криза);
●артериальная гипертензия с систолическим АД 160 мм рт.ст. и более и/или диастолическим АД 100 мм рт.ст. и более и/или с наличием ангиопатии;
●осложнённые заболевания клапанного аппарата сердца (гипертензия малого круга кровообращения, фибрилляция предсердий, септический эндокардит в анамнезе);
●совокупность нескольких факторов развития сердечнососудистых заболеваний (возраст более 35 лет, курение, диабет, гипертензия);
●болезни печени (острые вирусные гепатиты, хронический активный гепатит, цирроз печени, гепатоцеребральная дистрофия, опухоль печени);
●мигрень с очаговой неврологической симптоматикой;
●сахарный диабет с ангиопатией и/или длительностью заболевания более 20 лет;
●рак молочной железы, подтверждённый или подозреваемый;
●курение более 15 сигарет в день в возрасте старше 35 лет;
●лактация в первые 6 нед после родов;
●беременность.
ВОССТАНОВЛЕНИЕ ФЕРТИЛЬНОСТИ
После прекращения приёма КОК нормальное функционирование системы «гипоталамус–гипофиз–яичники» быстро восстанавливается. Более 85–90% женщин способны забеременеть в течение одного года, что соответствует биологическому уровню фертильности. Приём КОК до начала зачатия не оказывает отрицательного влияния на плод, течение и исход беременности. Случайный приём КОК на ранних стадиях беременности не опасен и не служит основанием
для аборта, но при первом подозрении на беременность женщина должна сразу прекратить приём КОК. Кратковременный приём КОК (в течение 3 мес) вызывает повышение чувствительности рецепторов системы «гипоталамус–гипофиз–яичники», поэтому при отмене КОК происходит выброс тропных гормонов и стимуляция овуляции. Этот механизм носит название «ребаундэффект», его используют при лечении некоторых форм ановуляции. В редких случаях после отмены КОК можно наблюдать аменорею. Аменорея может быть следствием атрофических изменений эндометрия, развивающихся при приёме КОК. Менструация появляется при восстановлении функционального слоя эндометрия самостоятельно или под влиянием терапии эстрогенами. Примерно у 2% женщин, особенно в ранний и поздний периоды фертильности, после прекращения приёма КОК можно наблюдать аменорею продолжительностью более 6 мес (синдром гиперторможения). Частота и причины аменореи, а также ответ на терапию у женщин, применявших КОК, не увеличивает риск, но может маскировать развитие аменореи регулярными менструальноподобными кровотечениями.
ПРАВИЛА ИНДИВИДУАЛЬНОГО ПОДБОРА КОМБИНИРОВАННЫХ ОРАЛЬНЫХ КОНТРАЦЕПТИВОВ
КОК подбирают женщинам строго индивидуально с учётом особенностей соматического и гинекологического статуса, данных индивидуального и семейного анамнеза. Подбор КОК производят по следующей схеме:
●Целенаправленный опрос, оценка соматического и гинекологического статуса и определение категории приемлемости метода комбинированной оральной контрацепции для данной женщины в соответствии с критериями приемлемости ВОЗ.
●Выбор конкретного препарата с учётом его свойств и при необходимости лечебных эффектов; консультирование
женщины о методе КОК.
●Наблюдение за женщиной в течение 3–4 мес, оценка переносимости и приемлемости препарата. При необходимости — решение о смене или отмене КОК.
●Диспансерное наблюдение за женщиной в течение всего времени использования КОК.
В соответствии с заключением ВОЗ к оценке безопасности применения КОК не имеют отношения следующие методы обследования:
●обследование молочных желёз;
●гинекологическое обследование;
●обследование на наличие атипических клеток;
●стандартные биохимические тесты;
●тесты на ВЗОМТ, СПИД.
Препаратом первого выбора должен быть монофазный КОК с содержанием эстрогена не более 35 мкг/сут и низкоандрогенным гестагеном. Трёхфазные КОК можно рассматривать в качестве препаратов резерва при появлении признаков эстрогенной недостаточности на фоне монофазной контрацепции (плохой контроль цикла, сухость слизистой оболочки влагалища, снижение либидо). Кроме того, трёхфазные препараты показаны для первичного назначения женщинам с признаками эстрогенной недостаточности. При выборе препарата следует учитывать особенности состояния здоровья пациентки (табл. 12-2).
Таблица 12-2. Выбор комбинированных оральных контрацептивов
Первые месяцы после начала приёма КОК служат периодом адаптации организма к гормональной перестройке. В это время возможно появление межменструальных мажущих кровотечений или реже — кровотечений «прорыва» (у 30–80% женщин), а также других побочных эффектов, связанных с нарушением гормонального равновесия (у 10–40% женщин). Если эти нежелательные явления не проходят в течение 3–4 мес, это может быть основанием для смены контрацептива (после исключения других причин — органических заболеваний репродуктивной системы, пропуска таблеток, лекарственных взаимодействий) (табл. 12-3). Таблица 12-3. Подбор КОК второго ряда
Основные принципы наблюдения женщин, применяющих КОК, заключаются в следующем:
●в ежегодном гинекологическом обследовании, включающем кольпоскопию и цитологическое исследование;
●в осмотре молочных желёз каждые полгодагод (у женщин, в анамнезе которых отмечены доброкачественные опухоли молочных желёз и/или рак молочной железы в семье), проведении маммографии один раз в год (у пациенток в перименопаузе);
●в регулярном измерении АД: при повышении диастолического АД до 90 мм рт.ст. и более — прекращение приёма КОК;
●в специальном обследовании по показаниям (при развитии побочных эффектов, появлении жалоб). При нарушениях менструальной функции — исключение беременности и трансвагинальное ультразвуковое сканирование матки и её придатков.
●в ежегодном гинекологическом обследовании, включающем кольпоскопию и цитологическое исследование;
●в осмотре молочных желёз каждые полгодагод (у женщин, в анамнезе которых отмечены доброкачественные опухоли молочных желёз и/или рак молочной железы в семье), проведении маммографии один раз в год (у пациенток в перименопаузе);
●в регулярном измерении АД: при повышении диастолического АД до 90 мм рт.ст. и более — прекращение приёма КОК;
●в специальном обследовании по показаниям (при развитии побочных эффектов, появлении жалоб). При нарушениях менструальной функции — исключение беременности и трансвагинальное ультразвуковое сканирование матки и её придатков.
