Состав и форма выпуска.
Капсулы |
1 капс. |
рамиприл |
2,5 мг |
|
5 мг |
|
10 мг |
вспомогательные вещества: лактоза — 143 мг (для дозировки 2,5 мг), 140,5 мг (для дозировки 5 мг) и 135,5 мг (для дозировки 10 мг); кремния диоксид коллоидный (аэросил) — 3 мг; кальция стеарат — 1,5 мг |
|
оболочка капсул: желатин; титана диоксид; краситель железа оксид желтый (для дозировок 2,5 и 5 мг) |
|
в контурной ячейковой упаковке 10 шт.; в пачке картонной 1, 2, 3, 5 или 6 упаковок или в контурной ячейковой упаковке 14 шт.; в пачке картонной 1, 2 или 4 упаковки.
Описание лекарственной формы. Капсулы 2,5 мг: твердые желатиновые капсулы №3 с корпусом белого и крышечкой желтого цвета.
Капсулы 5 мг: твердые желатиновые капсулы №3 с корпусом желтого и крышечкой желтого цвета.
Капсулы 10 мг: твердые желатиновые капсулы №3 с корпусом белого и крышечкой белого цвета.
Содержимое капсул: порошок или уплотненная масса белого или почти белого цвета, распадающаяся при нажатии стеклянной палочкой.
Фармакологическое действие.
Гипотензивное.
Фармакокинетика. После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из ЖКТ (50–60%). Прием пищи замедляет его абсорбцию, но не влияет на полноту всасывания.
В печени метаболизируется с образованием активного метаболита — рамиприлата (в 6 раз активнее ингибирует АПФ, чем рамиприл) — и неактивных метаболитов — дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты, а также глюкуронидов (рамиприла и рамиприлата). Все образующиеся метаболиты, за исключением рамиприлата, фармакологической активности не имеют. Связывание с белками плазмы крови для рамиприла — 73%, рамиприлата — 56%.
После приема рамиприла внутрь Cmax рамиприла и рамиприлата достигаются через 1 и 2–4 ч соответственно.
Биодоступность для рамиприла после приема внутрь 2,5–5 мг — 15–28%; для рамиприлата — 45%. После ежедневного приема 5 мг/сут стабильная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается к 4-му дню. T1/2 для рамиприла — 5,1 ч; в фазе распределения и элиминации снижение концентрации рамиприлата в сыворотке крови происходит с T1/2 — 3 ч, затем следует переходная фаза с T1/2 — 15 ч и длительная конечная фаза с очень низкими концентрациями рамиприлата в плазме крови и T1/2 — 4–5 дней. T1/2 увеличивается при хронической почечной недостаточности. Vd рамиприла — 90 л, рамиприлата — 500 л.
В исследованиях на животных было показано, что рамиприл выделяется в грудное молоко.
Выводится почками — 60%, через кишечник — 40% (преимущественно в виде метаболитов). При нарушении функции почек выведение рамиприла и его метаболитов замедляется пропорционально снижению клиренса креатинина; при нарушении функции печени замедляется превращение в рамиприлат; при сердечной недостаточности концентрация рамиприлата повышается в 1,5–1,8 раза.
У здоровых добровольцев пожилого возраста (65–76 лет) фармакокинетика рамиприла и рамиприлата существенно не отличается от таковой у молодых здоровых добровольцев.
Фармакодинамика. Рамиприл ингибирует АПФ, блокирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II, в результате чего (независимо от активности ренина плазмы крови) развивается гипотензивный эффект (в положении больного лежа и стоя) без компенсаторного увеличения ЧСС. Снижает продукцию альдостерона.
Уменьшает ОПСС или постнагрузку, давление в легочных капиллярах (преднагрузка), сопротивление в легочных сосудах; повышает минутный объем крови и толерантность к нагрузке. При длительном применении способствует обратному развитию гипертрофии миокарда у больных артериальной гипертензией. Уменьшает частоту аритмий при реперфузии миокарда; улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда; предотвращает изменения эндотелия сосудов, вызываемые высокохолестериновой диетой.
Усиливает коронарный и почечный кровоток.
Начало гипотензивного действия — через 1,5 ч после приема внутрь, максимальный эффект — через 5–9 ч, продолжительность действия — 24 ч. Отсутствует синдром отмены.
У пациентов с сердечной недостаточностью, развившейся в первые дни острого инфаркта миокарда (2–9 сут), при приеме рамиприла, начиная с 3-х по 10-е сут острого инфаркта миокарда, снижается показатель риска смертности (на 27%), риск внезапной смерти (на 30%), риск прогрессирования хронической сердечной недостаточности до тяжелой степени (III–IV функциональный класс по классификации NYHA)/резистентной к терапии (на 27%), вероятность последующей госпитализации из-за развития сердечной недостаточности (на 26%).
При диабетической и недиабетической нефропатии прием рамиприла замедляет скорость прогрессирования почечной недостаточности и время наступления терминальной стадии почечной недостаточности и, благодаря этому, уменьшает потребность в гемодиализе или трансплантации почки. При начальных стадиях диабетической или недиабетической нефропатии рамиприл уменьшает степень выраженности альбуминурии.
Показания. ● артериальная гипертензия;
● хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии, в частности в комбинации с диуретиками);
● сердечная недостаточность, развившаяся в течение первых нескольких дней (со 2-х по 9-е сут) после острого инфаркта миокарда;
● диабетическая или недиабетическая нефропатия (доклинические и клинически выраженные стадии), в т.ч. с выраженной протеинурией, в особенности при сочетании с артериальной гипертензией.
Противопоказания. ● повышенная чувствительность к рамиприлу, другим ингибиторам АПФ или к любому из компонентов препарата;
● ангионевротический отек (наследственный или идиопатический, а также после приема ингибиторов АПФ) в анамнезе — риск быстрого развития ангионевротического отека;
● гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки);
● артериальная гипотензия (сАД <90 мм рт. ст.) или состояния с нестабильными показателями гемодинамики;
● гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП);
● первичный гиперальдостеронизм;
● выраженная почечная недостаточность (Cl креатинина <20 мл/мин при площади поверхности тела 1,73 м2);
● гемодиализ;
● беременность;
● период лактации;
● нефропатия, лечение которой проводится ГКС, НПВС, иммунодепрессантами и/или другими цитотоксическими средствами (см. «Взаимодействие»);
● хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (опыт клинического применения недостаточен);
● возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
● аферез ЛПНП с использованием декстрана сульфата (опасность развития реакций повышенной чувствительности);
● гипосенсибилизирующая терапия при реакциях повышенной чувствительности к ядам насекомых, таких как пчелы, осы;
● дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Дополнительные противопоказания при применении препарата Дилапрел® в острой стадии инфаркта миокарда:
● тяжелая хроническая сердечная недостаточность (III–IV функциональный класс по классификации NYHA);
● нестабильная стенокардия;
● опасные для жизни желудочковые нарушения ритма сердца;
● легочное сердце.
С осторожностью:
● состояния, при которых чрезмерное снижение АД является особенно опасным (при атеросклеротических поражениях коронарных и мозговых артерий);
● состояния, сопровождающиеся повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), при которых при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшением функции почек (выраженная артериальная гипертензия, особенно злокачественная артериальная гипертензия; хроническая сердечная недостаточность, особенно тяжелая или по поводу которой принимаются другие лекарственные средства с гипотензивным действием; гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии при наличии обеих почек; предшествующий прием диуретиков; нарушения водно-электролитного баланса в результате недостаточного потребления жидкости и поваренной соли, диареи, рвоты, обильного потоотделения);
● нарушения функции печени (недостаточность опыта применения: возможно как усиление, так и ослабление эффектов рамиприла; при наличии у пациентов цирроза печени с асцитом и отеками возможна значительная активация РААС, см. выше «состояния, сопровождающиеся повышением активности РААС»);
● нарушения функции почек (Cl креатинина >20 мл/мин при площади поверхности тела 1,73 м2) из-за риска развития гиперкалиемии и лейкопении;
● состояние после трансплантации почек;
● системные заболевания соединительной ткани, в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия, сопутствующая терапия миелотоксичными препаратами, способными вызывать изменения в картине периферической крови (возможно угнетение костно-мозгового кроветворения, развитие нейтропении или агранулоцитоза);
● сахарный диабет (риск развития гиперкалиемии);
● пожилой возраст (риск усиления гипотензивного действия);
● гиперкалиемия.
Применение при беременности и кормлении грудью. Дилапрел® не следует применять при беременности. Поэтому перед началом лечения следует убедиться в отсутствии беременности.
Если пациентка забеременела в период лечения, необходимо как можно раньше заменить лекарственную терапию Дилапрелом® на другую терапию. В противном случае существует риск повреждения плода, особенно в I триместре беременности.
Если лечение Дилапрелом® необходимо в период лактации, то грудное вскармливание следует прекратить.
Побочные действия. Перечисленные ниже нежелательные эффекты даются в сооветствии со следующими градациями частоты их возникновения: очень часто — ≥10%; часто — ≥1–<10%; нечасто — ≥0,1–<1%; редко — ≥0,01–<0,1%; очень редко — <0,01%, включая отдельные сообщения; частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.
Со стороны ССС: часто — чрезмерное снижение АД, ортостатическая гипотензия, синкопальные состояния, боли в груди; нечасто — ишемия миокарда, включая развитие приступа стенокардии или инфаркта миокарда, тахикардия, аритмии (появление или усиление), сердцебиение, периферические отеки, приливы крови к коже лица.
Со стороны мочеполовой системы: нечасто — нарушение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, увеличение количества выделенной мочи, усиление существующей протеинурии, повышение концентрации мочевины и креатинина в крови, преходящая импотенция за счет эректильной дисфункции, снижение либидо; частота неизвестна — гинекомастия.
Со стороны ЦНС: часто — головная боль, ощущение легкости в голове, чувство усталости; нечасто — головокружение, агевзия (утрата вкусовой чувствительности), дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности); подавленное настроение, тревожность, повышенная возбудимость, двигательное беспокойство, нарушения сна, включая сонливость; редко — тремор, нарушение равновесия, развитие или усиление нарушений кровообращения на фоне стенозирующих сосудистых поражений, васкулит, спутанность сознания, астения; частота неизвестна — синдром Рейно, ишемия головного мозга, включая ишемический инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения, нарушение психомоторных реакций, парестезии (ощущение жжения), паросмия (нарушение восприятия запахов), нарушение внимания.
Со стороны органов чувств: нечасто — зрительные нарушения, включая расплывчатость зрения; редко — конъюнктивит, нарушение слуха, шум в ушах.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — мышечные судороги, миалгия; нечасто — артралгия.
Со стороны пищеварительной системы: часто — воспалительные реакции в желудке и кишечнике, нарушение пищеварения, ощущение дискомфорта в области живота, диспепсия, диарея, тошнота, рвота; нечасто — панкреатит, в т.ч. и с летальным исходом, повышение активности ферментов поджелудочной железы в плазме крови, интестинальный ангионевротический отек, боли в животе, гастрит, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, повышение активности печеночных ферментов и концентрации конъюгированного билирубина в плазме крови, анорексия, снижение аппетита; редко — глоссит, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные поражения; частота неизвестна — афтозный стоматит, острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (летальный исход наблюдался крайне редко).
Со стороны дыхательной системы: часто — сухой кашель (усиливающийся по ночам в положении лежа), синусит, бронхит, одышка; нечасто — бронхоспазм, включая утяжеление течения бронхиальной астмы, заложенность носа.
Со стороны кожных покровов: часто — кожная сыпь, в частности макулезно-папулезная; нечасто — ангионевротический отек, в т.ч. и с летальным исходом (отек гортани может вызвать обструкцию дыхательных путей, приводящую к летальному исходу), кожный зуд, гипергидроз (повышенная потливость); редко — эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис; очень редко — реакции фотосенсибилизации; частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, утяжеление течения псориаза, псориазоподобный дерматит, пемфигоидная или лихеноидная (лишаевидная) экзантема или энантема, алопеция; анафилактические или анафилактоидные реакции (при ингибировании АПФ увеличивается количество анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых), повышение концентрации антинуклеарных антител.
Со стороны органов кроветворения: нечасто — эозинофилия; редко — лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, уменьшение количества эритроцитов в периферической крови, снижение концентрации гемоглобина, тромбоцитопения; частота неизвестна — угнетение костно-мозгового кроветворения, панцитопения, гемолитическая анемия.
Прочие: нечасто — гипертермия.
Лабораторные показатели: часто — повышение содержания калия в крови; частота неизвестна — снижение содержания натрия в крови.
Взаимодействие. Противопоказанные комбинации
Использование некоторых высокопроточных мембран с отрицательно заряженной поверхностью (например полиакрилнитрильных мембран) при проведении гемодиализа или гемофильтрации; использование декстрана сульфата при аферезе ЛПНП.
Риск развития тяжелых анафилактических реакций.
Нерекомендуемые комбинации
С солями калия, калийсберегающими диуретиками (например амилоридом, триамтереном, спиронолактоном).
Возможно более выраженное повышение содержания калия в сыворотке крови (при одновременном применении требуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови).
Комбинации, которые следует применять с осторожностью
С гипотензивными средствами (особенно диуретиками) и другими препаратами, снижающими АД (нитратами, трициклическими антидепрессантами), — потенцирование гипотензивного эффекта; при комбинации с диуретиками следует контролировать содержание натрия в сыворотке крови.
Со снотворными, наркотическими анальгетиками и обезболивающими средствами — усиление гипотензивного действия.
С вазопрессорными симпатомиметиками (эпинефрином) — уменьшение гипотензивного действия рамиприла, требуется регулярный контроль АД.
С аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками, иммунодепрессантами, системными ГКС и другими средствами, которые могут влиять на гематологические показатели, — совместное применение увеличивает риск развития лейкопении.
С солями лития — повышение сывороточной концентрации лития и усиление кардио- и нейротоксического действия лития.
С гипогликемическими средствами для приема внутрь (производными сульфонилмочевины, бигуанидами), инсулином — в связи с уменьшением инсулинорезистентности под влиянием рамиприла возможно усиление гипогликемического эффекта этих препаратов вплоть до развития гипогликемии.
Комбинации, которые следует принимать во внимание
С НПВС (индометацин, ацетилсалициловая кислота) — возможно ослабление действия рамиприла, повышение риска нарушения функции почек и повышения содержания калия в сыворотке крови.
С гепарином — возможно повышение содержания калия в сыворотке крови.
С натрия хлоридом — ослабление гипотензивного действия рамиприла и менее эффективное лечение симптомов хронической сердечной недостаточности.
С этанолом — усиление симптомов вазодилатации. Рамиприл может усиливать неблагоприятное воздействие этанола на организм.
С эстрогенами — ослабление гипотензивного действия рамиприла (задержка жидкости).
Десенсибилизирующая терапия при повышенной чувствительности к ядам насекомых — ингибиторы АПФ, включая рамиприл, увеличивают вероятность развития тяжелых анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых.
Способ применения и дозы. Внутрь, проглатывая целиком и запивая достаточным количеством (1/2 стакана) воды, независимо от приема пищи (т.е. капсулы могут приниматься как до, так и во время или после еды). Доза подбирается в зависимости от терапевтического эффекта и переносимости препарата больным.
Артериальная гипертензия
Начальная доза — 2,5 мг, однократно, утром. Если при приеме препарата в этой дозе в течение 3 нед и более не удается нормализовать АД, то доза может быть увеличена до 5 мг/сут препарата Дилапрел®. При недостаточной эффективности дозы 5 мг через 2–3 нед она может быть еще удвоена до максимальной рекомендуемой суточной дозы — 10 мг/сут.
В качестве альтернативы увеличения дозы до 10 мг/сут при недостаточном гипотензивном эффекте суточной дозы 5 мг возможно добавление к лечению других гипотензивных средств, в частности диуретиков или БКК.
Хроническая сердечная недостаточность
Начальная доза — 1,25 мг/сут (возможно применение препарата рамиприл в другой лекарственной форме: таблетки по 2,5 мг с риской). В зависимости от реакции пациента на проводимую терапию дозу можно увеличивать. Рекомендуется удваивать ее с интервалами в 1–2 нед. Дозы от 2,5 мг и более принимают однократно или делят на 2 приема. Максимальная суточная доза — 10 мг.
При сердечной недостаточности, развившейся в течение первых нескольких дней (со 2-х по 9-е сут) после острого инфаркта миокарда
Начальная доза — 5 мг, разделенная на 2 приема, по 2,5 мг утром и вечером.
Если пациент не переносит эту начальную дозу (наблюдается чрезмерное снижение АД), то ему рекомендуется в течение двух дней давать по 1,25 мг 2 раза в сутки (в этом случае можно использовать препарат рамиприл в другой лекарственной форме: таблетки по 2,5 мг с риской).
Затем, в зависимости от реакции пациента, доза может быть увеличена. Рекомендуется, чтобы доза при ее увеличении удваивалась с интервалом 1–3 дня. Позднее, общая суточная доза, которая вначале делилась на 2 дозы, может применяться однократно.
Максимальная рекомендуемая доза — 10 мг.
В настоящее время опыт лечения пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (III–IV функциональный класс по классификации NYHA), возникшей непосредственно после острого инфаркта миокарда, является недостаточным.
Если у таких пациентов принимается решение о проведении лечения препаратом Дилапрел®, рекомендуется, чтобы лечение начиналось с наименьшей возможной дозы — 1,25 мг 1 раз в сутки (в этом случае можно использовать препарат рамиприл в другой лекарственной форме: таблетки по 2,5 мг с риской) и особую осторожность следует соблюдать при каждом увеличении дозы.
При диабетической или недиабетической нефропатии
Начальная доза — 1,25 мг (возможно применение препарата рамиприл в другой лекарственной форме: таблетки по 2,5 мг с риской) 1 раз в сутки. Доза может увеличиваться до 5 мг 1 раз в сутки.
Максимальная суточная доза — 5 мг.
Применение препарата Дилапрел® у отдельных групп пациентов
Пациенты с нарушениями функции почек
При Cl креатинина от 50 до 20 мл/мин на 1,73 м2 поверхности тела начальная суточная доза обычно составляет 1,25 мг (в этом случае можно использовать препарат рамиприл в другой лекарственной форме: таблетки по 2,5 мг с риской). Максимально допустимая суточная доза — 5 мг.
Пациенты с неполностью скорректированной потерей жидкости и электролитов, пациенты с тяжелой артериальной гипертензией, а также пациенты, для которых чрезмерное снижение АД представляет определенный риск (например при тяжелом атеросклеротическом поражении коронарных и мозговых артерий)
Начальная доза снижается до 1,25 мг/сут (в этом случае можно использовать препарат рамиприл в другой лекарственной форме: таблетки по 2,5 мг с риской).
Пациенты с предшествующей терапией диуретиками
Необходимо при возможности отменить диуретики за 2–3 дня (в зависимости от продолжительности действия диуретиков) перед началом лечения препаратом Дилапрел® или, по крайней мере, сократить дозу принимаемых диуретиков. Лечение таких больных следует начинать с самой низкой дозы, равной 1,25 мг рамиприла (в этом случае можно использовать препарат рамиприл в другой лекарственной форме: таблетки по 2,5 мг с риской), принимаемой 1 раз в день, утром. После приема первой дозы и всякий раз после увеличения дозы рамиприла и (или) петлевых диуретиков больные должны находиться под медицинским наблюдением не менее 8 ч во избежание неконтролируемой гипотензивной реакции.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)
Начальная доза уменьшается до 1,25 мг/сут (в этом случае можно применять препарат рамиприл в другой лекарственной форме: таблетки по 2,5 мг с риской).
Пациенты с нарушениями функции печени
Реакция АД на прием препарата Дилапрел® может как усиливаться (за счет замедления выведения рамиприлата), так и уменьшаться (за счет замедления превращения малоактивного рамиприла в активный рамиприлат). Поэтому в начале лечения требуется тщательное медицинское наблюдение. Максимальная допустимая суточная доза — 2,5 мг.
Передозировка. Симптомы: чрезмерная периферическая вазодилатация с развитием выраженного снижения АД, шока; брадикардия, водно-электролитные нарушения, острая почечная недостаточность, ступор.
Лечение: промывание желудка, прием адсорбентов, натрия сульфата (желательно в течение 30 мин после приема).
При выраженном снижении АД — восполнение ОЦК, восстановление показателей водно-электролитного баланса крови, в/в введение катехоламинов, ангиотензина II; при брадикардии — установка искусственного водителя ритма. При передозировке необходимо контролировать сывороточные концентрации креатинина и электролитов. Гемодиализ неэффективен.
Перейти на страницу: 2 |