количество лиофилизата, эквивалентное 35 мг r-hαGAL, в прозрачном стеклянном флаконе типа I объемом 20 мл, укупоренном силиконизированной резиновой пробкой под алюминиевой обкаткой, на которую надет пластиковый колпачок марки «Flip off»; в пачке картонной 1, 5 или 10 флаконов.

Компактная масса (лиофилизат) или порошок от белого до почти белого цвета.

Рекомбинантная человеческая альфа-галактозидаза (r-hαGAL), идентичная натуральной форме альфа-галактозидазы.

После в/в введения агалсидазы бета в дозе 0,3; 1 и 3 мг/кг значение AUC увеличивалось больше, чем пропорционально дозе, за счет уменьшения выведения, что указывает на насыщаемость выведения. T_1/2 зависел от дозы и составлял от 45 до 100 мин. После в/в введения агалсидазы бета со временем инфузии, составляющим 300 мин в дозе 1 мг/кг 1 раз в 2 нед среднее значение С_mах в плазме колебалось от 2000 до 3500 нг/мл. При AUC_0–∞, составлявшей от 370 до 780 мкг/мл·мин, V_ss колебался от 0,12 до 0,57 л/кг, плазменный клиренс — от 1,7 до 4,9 мл/мин/кг и среднее значение T_1/2 — от 80 до 120 мин.

Агалсидаза бета является белком, и предполагается, что она должна разрушаться метаболически путем пептидного гидролиза. В связи с этим можно ожидать, что нарушения функции печени не повлияют на фармакокинетику агалсидазы бета в клинически значимой степени. Выведение через почки агалсидазы бета считается малосущественным путем для ее выведения из крови.

Болезнь Фабри является гетерогенным и полисистемным заболеванием, характеризующимся недостаточностью α-галактозидазы — лизосомальной гидралазы, которая катализирует гидролиз гликосфинголипидов, в частности глоботриаозилцерамида (globotriaosylceramide — GL-3). Уменьшение или отсутствие активности α-галактозидазы приводит к накоплению GL-3 во многих типах клеток, включая эндотелиальные и паренхиматозные клетки. Заместительная ферментотерапия проводится с целью восстановления активности фермента до уровня, достаточного для осуществления гидролиза накопленного субстрата.

После в/в введения агалсидаза бета быстро выводится из системного кровотока и, по-видимому, через маннозо-6-фосфатные и асиалогликопротеиновые рецепторы поступает в лизосомы эндотелиальных и паренхиматозных клеток.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, полученные в исследованиях по фармакологии, безопасности, токсичности разовой дозы, токсичности при введении повторных доз и эмбриональной/фетальной токсичности, не показали какой-либо специфической опасности препарата для человека. Не проводилось исследований влияния на другие стадии развития человека. Не ожидается генотоксического и канцерогенного действия.

Длительная заместительная ферментотерапия у пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Фабри (недостаточность α-галактозидазы А).

Повышенная чувствительность (анафилактическая реакция) к действующему веществу или любому ингредиенту препарата.

Достоверные данные, свидетельствующие о безопасности применения агалсидазы бета в период беременности и лактации, отсутствуют.

Нежелательные реакции на препарат (НРП), имевшие место в общей сложности у 58 пациентов, получавших лечение Фабразимом^® в дозе 1 мг/кг в течение до 12 мес, о которых сообщалось как о реакциях, связанных с введением препарата, были обобщены по системам органов с указанием частоты возникновения (очень часто — >10%, часто — 5–10% ) и представлены в приведенной ниже таблице. НРП были главным образом от легкой до средней степени тяжести.

Изначально приблизительно у половины пациентов развивались нежелательные реакции, связанные с инфузией. Эти реакции чаще всего проявлялись в виде лихорадки/озноба. Дополнительные симптомы включали в себя реакции в виде одышки легкой или средней степени выраженности, ощущения сдавливания в горле, чувства стеснения в груди, гиперемии кожных покровов, зуда, крапивницы, отека лица, ангионевротического отека, ринита, сужения бронхов, тахипноэ и/или стридорного дыхания; умеренную гипертонию, гипотонию, тахикардию, сердцебиение, боль в животе, тошноту, рвоту, связанные с инфузией боли, включая боли в конечностях, миалгию и головную боль.

Реакции гиперчувствительности, связанные с инфузией, уменьшались при уменьшении скорости инфузии и применении НПВС, антигистаминных средств и/или кортикостероидов. В течение первых двух лет менее чем у 37% пациентов развивались реакции гиперчувствительности. Большинство этих, связанных с введением препарата, реакций могло быть обусловлено образованием IgG-антител и/или активированием комплемента. У ограниченного числа пациентов было выявлено образование IgE-антител. Двое из этих пациентов прекратили лечение Фабразимом^®, но вследствие отсутствия реакции возобновили лечение препаратом.

Не проводилось лабораторных исследований в отношении метаболизма препарата. Исходя из метаболизма агалсидазы бета, маловероятно ее влияние на цитохром Р450, который является посредником для взаимодействия лекарств между собой.

Фабразим^® не следует применять одновременно с хлорохином, амиодароном, бенохином или гентамицином вследствие теоретического риска снижения активности агалсидазы бета.

В связи с отсутствием исследований на совместимость, Фабразим^® не должен смешиваться с другими препаратами в одной инфузии.

Лечение болезни Фабри должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт ведения пациентов с болезнью Фабри или другими врожденными метаболическими заболеваниями.

Рекомендуемая доза Фабразима^®, составляющая 1 мг/кг, вводится каждые 2 нед в виде в/в инфузии.

Начальная скорость инфузии не должна превышать 0,25 мг/мин (15 мг/ч). После установления толерантности, скорость инфузии может быть увеличена постепенно с последующими инфузиями.

У пациентов с почечной недостаточностью коррекции режима дозирования не требуется.

Исследований у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. Безопасность и эффективность Фабразима^® у детей моложе 16 лет и лиц старше 65 лет не установлены, и в настоящее время отсутствуют рекомендации по режиму дозирования у этих пациентов.

Не сообщалось о случаях передозировки препарата. В клинических исследованиях использовались дозы до 3 мг/кг.

Ожидается, что практически у всех пациентов будут образовываться антитела IgG к агалсидазе бета при применении рекомендуемой начальной дозы, особенно в течение 3 мес после начала лечения.

По истечении не более 2 лет терапии 63% пациентов, которые были позитивны в отношении антител, показали значительное уменьшение титра антител с течением времени.

Уровень титра антител у оставшихся 37% пациентов сохранялся на уровне плато.

У ограниченного числа пациентов были обнаружены IgG-антитела. Двое из этих пациентов прекратили лечение Фабразимом^®, но вследствие отсутствия реакции возобновили лечение препаратом.

У больных, имеющих антитела к агалсидазе бета, чаще возникают реакции гиперчувствительности, которые проявляются в течение времени проведения инфузии или до конца дня, в который была проведена инфузия (см. «Побочные действия»). Лечение таких пациентов должно проводиться с осторожностью при повторном назначении им агалсидазы бета.

Изначально приблизительно у половины пациентов развивались НПР, связанные с инфузией (см. «Побочные действия»). В 3-й фазе клинических исследований и их продолжениях реакции гиперчувствительности удавалось уменьшить путем снижения скорости инфузии и проведения премедикации пациентов антигистаминными препаратами, парацетамолом, ибупрофеном и/или кортикостероидами.

Как для любого внутривенного белкового продукта, возможны аллергические реакции гиперчувствительности.

Пациенты, у которых развивались нежелательные реакции легкой и средней степени тяжести в ходе лечения агалсидазой бета, в клинических исследованиях продолжали получать терапию после снижения скорости инфузии (»0,15 мг/мин; 10 мг/ч) и премедикации антигистаминными препаратами, парацетамолом, ибупрофеном и/или кортикостероидами.

Небольшое количество пациентов перенесло рекции быстрой (тип I) гиперчувствительности. Если тяжелые аллергические или анафилактического типа реакции произошли, необходимо немедленно прервать введение Фабразима^® и немедленно начать соответствующее лечение.

Необходимо соблюдать существующие медицинские стандарты для неотложного лечения.

Эффект Фабразима^® на почки может быть ограничен у пациентов, страдающих прогрессирующей почечной недостаточностью.

Не проводилось исследований влияния Фабразима^® на уменьшение фертильности.

Влияние на способность управления автомобилем и другими механизмами

Исследования не проводились.

Инструкция по использованию, обращению и уничтожению остатков препарата

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий должен быть в асептических условиях восстановлен водой для инъекций, разведен 0,9% раствором натрия хлорида для в/в введения и затем введен путем в/в инфузии.

Необходимо определить количество требующихся флаконов для восстановления в соответствии с весом пациента, извлечь требуемое количество флаконов из холодильника и оставить их до нагревания до комнатной температуры.

Каждый флакон Фабразима^® предназначен только для однократного использования.

Восстановление

Добавить в содержимое каждого флакона препарата Фабразим^® 35 мг 7,2 мл воды для инъекций; избегая форсированного воздействия воды для инъекций на порошок и вспенивания раствора, перемешивая его медленно.

Восстановленный раствор имеет объем 7,4 мл и концентрацию 5 мг/мл и представляет собой прозрачный бесцветный раствор.

Перед последующим разведением следует произвести визуальный осмотр восстановленного раствора в каждом флаконе на предмет наличия осадка или изменения цвета.

Не использовать раствор измененного цвета или имеющий осадок. После восстановления рекомендуется быстро развести содержимое флаконов. Весь неиспользованный препарат или ненужный материал должен быть уничтожен в соответствии с установленными требованиями.

Разведение

В 1 мл восстановленного раствора содержится 5 мг агалсидазы бета. Извлечь 7,0 мл (эквивалентно 35 мг) восстановленного раствора из каждого флакона и объединить все извлеченные объемы. Затем развести объединенный объем 0,9% раствором натрия хлорида для в/в введения до рекомендованного конечного объема 500 мл. Осторожно перемешать инфузионный раствор.

Введение

Начальная скорость инфузии не должна превышать 0,25 мг/мин (15 мг/ч) для минимизации появления возможных реакций, связанных с введением препарата. После установления толерантности, скорость инфузии может быть постепенно увеличена, начиная с последующих инфузий.

Джензайм Корпорэйшн (США).

По рецепту.